Нокаут ферментов CerS6 и CerS5 нейтрализует токсическое влияние жирной пищи при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз (РС) — это воспалительное аутоиммунное заболевание, при котором происходит повреждение миелиновой оболочки, защищающей нервы. Современные методы лечения направлены на контроль иммунной реакции, но точные механизмы нейродегенерации при РС остаются плохо изученными. В предыдущих исследованиях отмечалось негативное влияние диеты с высоким содержанием жиров на тяжесть симптомов РС. В новой работе исследователи из США и Германии изучили механизм этого влияния на здоровье нейронов.

В качестве модели РС использовали мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (ЭАЭ), которым подкожно вводили MOG-иммуногенный пептид и ежедневно оценивали вес и моторные функции. Исследователи обнаружили, что рацион, богатый пальмовым маслом, усиливал тяжесть заболевания у таких мышей.

При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и РС, накапливаются сфинголипиды церамиды. Повышенный уровень церамида C16 в спинномозговой жидкости и крови пациентов на ранних стадиях болезни Альцгеймера — предиктор снижения когнитивных функций. А у пациентов с РС церамиды коррелируют с более тяжелым течением болезни.

В организме церамиды образуются несколькими путями, включая гидролиз сфингомиелина, переработку липидов и de novo синтез ферментами церамидсинтазами (CerS). CERS5 и CERS6 синтезируют церамиды C14 и C16; CERS1 и CERS4 — C18; CERS2 и CERS4 — C20; CERS2 и CERS3 — C22, C24 and C26. Их активность зависит от доступности субстратов; так, высокие уровни церамидов выявляют у людей, потребляющих большое количество ультраобработанной пищи, с высоким индексом массы тела и метаболическими расстройствами. Ранее авторы предполагали, что уровень церамида 16 при демиелинизирующих заболеваниях повышается из-за лизосомальной деградации сфинголипидов из миелина, а также синтеза его de novo в ответ на диету, богатую жирными кислотами. CerS6 и CerS5 на высоком уровне экспрессируются в центральной нервной системе, так что авторы проверили, какой эффект на течение заболевания окажет снижение уровней этих ферментов в нейронах.

Мыши с нокаутом CerS6 в нейронах болели не так тяжело на обычной диете. Однако высокожировая диета нивелировала действие генотипа. Вероятно, это происходило из-за компенсаторного действия CerS5. У мышей с двойным нокаутом CerS6 и CerS5 (CerS5/6 dKO) в нейронах заболевание начиналось позже и протекало в более легкой форме по сравнению с контролями. Так, они меньше теряли в весе. Липидомический анализ образцов спинного мозга подтвердил более низкие уровни церамида C16 у нокаутных мышей CerS5/6 dKO, тогда как уровни церамида C18 были схожи у мышей обоих генотипов.

Нокаут CerS5 и CerS6 не влиял на количество инфильтрирующих лимфоцитов или реактивных астроцитов. Скорее он защищал от повреждения аксоны. На клеточном уровне нокаут CerS6 и CerS5 защищал митохондрии от дисфункции, вызванной окислительным стрессом. Если давать таким мышам диету с пальмитиновой кислотой, они болели значительно легче, чем мыши без делеции. Авторы предполагают, это связано со снижением выработки церамида C16.

Таким образом, уменьшение потребления продуктов с высоким содержанием насыщенных жирных кислот, таких как пальмовое масло, может ограничить выработку нейротоксического церамида C16 и улучшить состояние пациентов с демиелинизирующими заболеваниями. Ферменты CerS6 и CerS5 — потенциальные мишени для лечения нейродегенеративной фазы РС.

Кетодиета защищает мышей от аутоиммунного энцефаломиелита