Новая комбинированная терапия активирует иммунный ответ при колоректальном раке

Члены семейства онкогенов RAS — KRAS — часто мутируют в раковых опухолях человека. Такие мутации были выявлены в протоковой аденокарциноме поджелудочной железы, колоректальной и легочной аденокарциномах. Недавно FDA одобрило два препарата для терапии опухолей, несущих мутацию KRAS G12C. В новом исследовании авторы изучили влияние комбинации гормонального пептида фактора апоптоза опухолевых клеток Nerofe (dTCApFs) с доксорубицином (DOX) на жизнеспособность раковых клеток. Nerofe проникает в клетку через рецептор T1/ST2 и индуцирует апоптоз. Этот рецептор вовлечен в прогрессирование разных типов рака, включая рак молочной железы, колоректальный и немелкоклеточный рак легкого. T1/ST2 экспрессируется на низком уровне в здоровых тканях, но при наличии мутаций KRAS в опухолях происходит его оверэкспрессия. Nerofe показал безопасность и потенциальную эффективность в фазе 1 КИ, поэтому в новой работе авторы решили проверить, можно ли повысить эффективность препарата с помощью химиотерапевтического агента.

На первом этапе авторы продемонстрировали, что комбинация снижает жизнеспособность клеток метастатического колоректального рака (мКРР) на 50–70%. Тест показал, что Nerofe повышает жизнеспособность раковых клеток. Вероятно, это связано с особенностями теста — он измеряет митохондриальную активность, а Nerofe вызывает стресс и повышает активность митохондрий перед апоптозом. Лечение только DOX снизило жизнеспособность клеток всего на 10–15%, в то время как его комбинация с Nerofe вызвала снижение жизнеспособности трех различных клеточных линий дозозависимым образом. Комбинация Nerofe и DOX существенно повысила выработку активных форм кислорода (ROS) на 60–80% по сравнению с увеличением только на 60% и 10% после терапии Nerofe или DOX соответственно.

Ранее было установлено, что микроРНК miR217 действует как опухолевый супрессор в протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC) и непосредственно влияет на активность KRAS. После биоинформатического анализа ученые подтвердили, что miR217 влияет и на KRAS, и на MAPK1/2 в клетках млекопитающих. Чтобы определить потенциальный механизм, посредством которого комбинация Nerofe и DOX влияет на жизнеспособность клеток мКРР, были проанализированы уровни miR217. Так, при комбинированном лечении Nerofe и DOX уровни miR217 заметно повышались по сравнению с необработанными клетками или клетками, обработанными только Nerofe или DOX. Кроме того, ожидаемо снизился уровень экспрессии KRAS в трех клеточных линиях мКРР под действием комбинации препаратов.

В конце авторы использовали мышиную модель колоректального рака для изучения эффекта комбинированной терапии Nerofe и DOX in vivo. В ответ на комбинированное лечение средний размер опухоли значительно уменьшился по сравнению с группами, не получавшими лечение или получавшими только Nerofe или DOX. Иммуногистохимический анализ (ИГХ) образцов мышиной опухоли продемонстрировал значительное снижение уровня KRAS в ответ на лечение Nerofe и DOX. Более того, анализ цитокинового профиля выявил повышенный уровень IL-2 в крови мышей, получавших комбинацию Nerofe и DOX, в то время как уровень TNF-α не изменялся в ответ на любой из видов лечения. Повышенная экспрессия IL-2 была также подтверждена ИГХ и методом иммунофлуоресценции (ИФ) образцов опухолей. ИГХ также выявил увеличения уровня INF-γ и количества NK-клеток и M1 моноцитов у мышей, получивших комбинированное лечение.

Авторы заключают, что комбинированное лечение Nerofe и DOX оказывает синергический эффект, который приводит к ингибированию KRAS и активации иммунной системы в окружении опухоли.

Новый препарат для лечения метастатического колоректального рака снизил риск смерти на 34%