Новый ингибитор тромбоза не повышает риск кровотечений

Ученые из Канады и США разработали новый препарат, который ингибируют образование тромбина за счет связывания молекул полифосфата. В экспериментах на мышах было показано, что препарат не токсичен и не увеличивает вероятность кровотечений. Он может стать более безопасной альтернативой существующим антикоагулянтам.


Credit:

Nat Commun (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-37709-0 |  CC BY 4.0

Образование кровяных сгустков в сосудах может привести к серьезным осложнениям, таким как инфаркт миокарда и инсульт. Риск тромбоза — серьезная проблема для многих пациентов, особенно для тех, кто страдает сердечно-сосудистыми заболеваниями. Традиционные антикоагулянты, или антитромботические препараты, например, гепарин, прямые пероральные антикоагулянты и варфарин, часто связаны с повышенным риском кровотечений, так как их механизм действия основан на ингибировании белков — факторов свертывания крови.

В поисках более безопасных и эффективных препаратов группа под руководством ученых из Университета Британской Колумбии (Канада) провела исследование, результаты которого опубликованы в Nature Communications. Ученые разработали новый ингибитор тромбина — MPI 8 (макромолекулярный поликатионный ингибитор). Данная молекула имеет группы с положительными зарядами, что позволит связать и ингибировать отрицательно заряженные полифосфатные цепочки. Полифосфат (полиР) — линейный полимер из неорганических фосфат-ионов — известен как провоспалительный фактор и прокоагулянт. Длинные цепи фосфатов высвобождают бактерии, короткие синтезируются тромбоцитами; механизм действия коротких и длинных полифосфатов отличается, но те и другие способствуют тромбообразованию.

Исследователи создали библиотеку MPI и провели ее скрининг, чтобы найти вещества с низким катионным зарядом при физиологическом рН, но при этом достаточным для прочного связывания полиР. Молекулы представляли собой каркасы из гиперразветвленного полиглицерина и полиэтиленгликоля, на которых были иммобилизованы анион-связывающие алкиламинные группы.

Авторы подтвердили способность кандидатных конструкций связывать полиР, их гемосовместимость, а также убедились, что их добавление в плазму крови человека ингибирует свертывание, вызванное полиР.

Для дальнейших исследований отобрали три кандидатные молекулы: MPI 1, MPI 6 и MPI 8. Их антитромботическую активность оценивали на мышах, у которых вызывали тромбоз артериол с помощью лазера. Накопление тромбоцитов и отложение фибрина (то есть фактически скорость роста тромба) измеряли с использованием флуоресцентных антител. Авторы убедились, что ингибиторы снижают скорость и общее количество тромбоцитов, а MPI 8 также уменьшает накопление фибрина, поэтому для дальнейших исследований выбрали его.

Прежде чем назначать новый препарат людям, необходимо провести доклинические исследования его безопасности. Острую и хроническую токсичность изучали на мышах, которым делали внутривенные инъекции MPI 8 в различных дозах. При высоких дозах измеряли уровни лактатдегидрогеназы (LDH), аспартатаминотрансферазы (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT) в сыворотке крови, и не обнаружили существенных изменений по сравнению с контролем, что говорит об отсутствии острой токсичности. При длительном воздействии тоже не появилось никаких аномалий. У мышей также изучали продолжительность кровотечений при отрезании кончика хвоста и убедились, что препарат безопасен с точки зрения гемостатики.

Таким образом, ингибитор тромбина MPI 8 представляется перспективным средством против тромбоза и может стать основой для разработки новых лекарств. «Препарат не только обещает быть более безопасным и эффективным вариантом для пациентов, но и платформа дизайна, которую мы использовали для создания MPI 8, является гибкой, что потенциально позволяет разрабатывать дополнительные соединения с аналогичными свойствами и эффективностью», — говорит первый автор статьи Шанель Ла.

Ученые планируют провести дополнительные исследования для более детального изучения свойств ингибитора, а также его эффективности и безопасности в разных дозах и в различных патологических условиях.


Антикоагулянт тикагрелор после сердечного приступа сравним по безопасности и эффективности с клопидогрелом

Источники

La, C.C., et al. Smart thrombosis inhibitors without bleeding side effects via charge tunable ligand design. Nature Communications 14, 2177 (2023). DOI:  10.1038/s41467-023-37709-0

Цитата по пресс-релизу


Добавить в избранное