Новый препарат сохраняет подвижность у трех мышиных моделей болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции. Терапия БП в настоящее время направлена на восстановление уровней дофамина, но эффективность такого подхода со временем снижается. К тому же есть вероятность развития побочных реакций, таких как галлюцинации, бредовые идеи, возбуждение и расстройства контроля над импульсами. Исследователи из Южной Кореи и США предложили другой подход к терапии БП.

Фермент 15-гидроксипростагландиндегидрогеназа (15-PGDH) регулирует метаболизм биологически активных липидов, катализируя НАД+-зависимую деградацию простагландинов и аутакоидов. Простагландин E2 (PGE2) является его типичным субстратом. Ранее эта же группа ученых идентифицировала малую молекулу SW033291 — ингибитор 15-PGDH, которая снижает окислительный стресс и воспаление и защищает от повреждения почки и печень. Также подавление 15-PGDH снижает нейровоспаление и выработку активных форм кислорода (АФК) в мозге, сохраняя гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и когнитивные функции у мышиных моделей травматического повреждения мозга и болезни Альцгеймера. Новое исследование показало, что тот подход работает и при БП.

Авторы исследования выяснили уровни экспрессии 15-PGDH в черной субстанции и стриатуме у людей с БП и мышиных моделей БП. Уровни экспрессии гена Hpgd (кодирует 15-PGDH) были повышены. У мышей вызывали состояние, близкое к БП, двумя различными методами. После акклиматизации им вводили SW033291. Препарат значительно снижал активность 15-PGDH и повышал уровни PGE2 в черной субстанции. Масса тела мышей при этом не менялась. Молекула SW033291 сохраняла подвижность мышей на уровне, схожем с контролями. У мышей Hpgd+/− подвижность тоже сохранялась на прежнем уровне, когда им давали препарат, вызывающий симптомы БП.

Малая молекула SW033291 помогала дофаминергическим нейронам выжить. Нейроны также были защищены у мышей Hpgd+/−. РНК-секвенирование клеток черной субстанции леченых мышей показало, что выросла экспрессия 126 генов и снизилась экспрессия 367 генов. В первую группу входили гены нейрогенеза, во вторую — метаболизма АФК, воспаления, регуляции иммунного ответа. Подавление 15-PGDH снижало экспрессию гена Il1β, кодирующего провоспалительный цитокин, а также Cybb и Cyba, кодирующих gp91^phox (NOX2) и gp22^phox.

Для БП характерен окислительный стресс. Подавление 15-PGDH снижало экспрессию генов, связанных с выработкой АФК, в частности, Cybb. Также снижалось нейровоспаление, подавлялась активация микроглии и астроцитов. То же было показано для экспрессии Lcn2, гена, кодирующего медиатор селективной гибели дофаминергических нейронов и реактивации глии. SW033291 защищала целостность ГЭБ.

У мышей с альфа-синуклеинопатией молекула SW033291 помогала сохранить двигательные функции, защищала мозг от окислительного стресса и активации микроглии и астроцитов. При этом фосфорилированный альфа-синуклеин продолжал накапливаться в мозге таких мышей.

Таким образом, 15-PGDH может стать терапевтической мишенью при БП. Ингибитор 15-PGDH — MF-300 — прошел фазу 1 клинических испытаний, в которой продемонстрировал безопасность для пациентов с саркопенией. Авторы ожидают, что ингибиторы 15-PGDH будут применимы также при БП.

Прасинезумаб улучшает моторные симптомы при быстрой прогрессии болезни Паркинсона