Прасинезумаб улучшает моторные симптомы при быстрой прогрессии болезни Паркинсона

В патогенезе болезни Паркинсона важное значение имеет распространение агрегатов α-синуклеина. Прасинезумаб — это первое терапевтическое моноклональное антитело, которое способно связываться с агрегатами α-синуклеина, а также с его мономерами и промежуточными олигомерами. Действие прасинезумаба проверили в фазе 2 двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования PASADENA, которое проводили в 2017–2019 годах. В нем для оценки изменений у пациентов использовали шкалу MDS-UPDRS (Motor Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale), в которой есть три части: первая характеризует немоторные симптомы, вторая — моторные симптомы, определяемые пациентами, а третья — моторные симптомы, определяемые врачами. Хотя по итогам проведения исследования PASADENA было выявлено значимое замедление прогрессии моторных симптомов у пациентов, принимавших прасинезумаб, по сравнению с группой плацебо, первичная конечная точка — улучшение по всем трем частям шкалы MDS-UPDRS — не была достигнута. Однако авторы публикации в Nature Medicine провели дополнительный анализ результатов исследования PASADENA, выделив ряд субпопуляций, которые различаются по степени прогрессии болезни Паркинсона.

В исследовании PASADENA принимали участие 316 пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона. Их случайным образом делили на три группы: одна принимала плацебо, вторая — 1500 мг прасинезумаба, третья — 4500 мг прасинезумаба. Препарат или плацебо вводили пациентам внутривенно каждые 4 недели в течение 52 недель. В исследовании принимали участие в том числе пациенты, которые ранее получали ингибиторы моноаминоксидазы B (МАО-B), однако прием леводопы и агонистов дофамина был запрещен.

В новой работе авторы выделили дополнительные субпопуляции пациентов в исследовании PASADENA, в зависимости от приема ими ингибиторов МАО-B на старте исследования, стадии по Хену и Яру (определяет степень прогрессии болезни Паркинсона), наличию расстройств REM-сна, фенотипа (наличие диффузных изменений в мозге), возраста на момент начала исследования (старше и младше 60 лет), пола, длительности болезни (больше или меньше года), возраста на момент постановки диагноза (старше или младше 60 лет), а также от фенотипа моторных симптомов.

Во всех субпопуляциях, для которых была характерна более быстрая прогрессия болезни Паркинсона, в группе плацебо моторные симптомы по шкале MDS-UPDRS ухудшались. Например, за 52 недели у тех пациентов, которые ранее принимали ингибиторы МАО-B, оценка по третьей части шкалы MDS-UPDRS увеличилась на 6,82 пунктов, а у тех пациентов, которые не принимали эти лекарства, — на 5,04. У пациентов со второй стадией болезни Паркинсона по Хену и Яру та же оценка повысилась на 6,34 пунктов, а у пациентов с первой стадией — на 2,17. У пациентов, которым было больше 60 лет на момент начала исследования, оценка повысилась на 7,04 пунктов, а у тех, кто был младше 60 лет, — на 3,83.

Однако в тех же субпопуляциях можно было увидеть значимые различия при сравнении группы плацебо с группой, получавшей прасинезумаб. Так, в субпопуляции пациентов, ранее принимавших ингибиторы МАО-B, в группе прасинезумаба оценка по третьей части шкалы MDS-UPDRS была в среднем на 2,66 пункта меньше, чем в группе плацебо, а в «наивной» субпопуляции — на 0,87 пункта меньше. Исследователи также выявили разницу между двумя субпопуляциями при рассмотрении оценок по первой части шкалы MDS-UPDRS. В группе плацебо в субпопуляции, ранее принимавшей ингибиторы МАО-B, средняя оценка по первой части шкалы составляла 1,28, а в «наивной» популяции — 0,38. При этом ученые не выявили значимой разницы между группами прасинезумаба и плацебо в этом случае.

Похожая ситуация наблюдалась в субпопуляциях с разными степенями по Хену и Яру. Так, у пациентов со второй стадией из группы прасинезумаба оценка по третьей части шкалы к концу исследования уменьшалась в среднем на 2,55 пункта по сравнению с плацебо, а у пациентов с первой стадией, напротив, она увеличивалась на 3,14 пункта. В группе плацебо между субпопуляциями с разными степенями по Хену и Яру также выявлялись различия по первой и второй частям шкалы MDS-UPDRS. Так, по второй части шкалы у субпопуляции со второй стадией болезни средняя оценка составляла 3,01 пункта, а у субпопуляции с первой — 1,68 пунктов; по первой части шкалы у субпопуляции со второй стадией болезни средняя оценка была равна 1,05, а у субпопуляции с первой — -0,18. Такие изменения также подтверждают, что для субпопуляции со второй стадией болезни характерно более значительное ухудшение моторной симптоматики.

В группах с наличием расстройства REM-сна и без него, а также с диффузным или недиффузным фенотипом болезни картина была схожей. Действие прасинезумаба было ассоциировано с улучшением моторной симптоматики в большей степени в тех субпопуляциях, для которых характерна быстрая прогрессия болезни Паркинсона, то есть в субпопуляциях с расстройством сна и с диффузным фенотипом. Прасинезумаб был более эффективен для пациентов, которые были старше 60 лет на момент начала исследования.

Таким образом, ученые показали, что действие прасинезумаба приводило к улучшению моторной симптоматики в субпопуляциях пациентов с более быстрой прогрессией болезни Паркинсона. При этом изменения были только в третьей части шкалы MDS-UPDRS, но не в первой и второй частях. Эффективность прасинезумаба в субпопуляциях с быстрой прогрессией болезни Паркинсона ученые объяснили несколькими возможными причинами. Так, в таких субпопуляциях изменение моторной симптоматики может быть просто более заметным. Кроме того, у таких пациентов может быть больше агрегатов α-синуклеина, против которого и действует прасинезумаб. Также ученые предположили, что прасинезумаб может синергически взаимодействовать с ингибиторами МАО-B.

Стоит отметить, что PASADENA, в котором исследовался прасинезумаб, — не единственное клиническое испытание моноклонального антитела против α-синуклеина, которое не смогло достигнуть своей первичной точки. Цинпанемаб — это моноклональное антитело, которое связывается только с агрегатами α-синуклеина, но не с его мономерами и олигомерами. В исследовании SPARK использование цинпанемаба для лечения болезни Паркинсона не позволило достичь ни первичной (улучшение по всем трем частям шкалы MDS-UPDRS), ни вторичной точек (улучшение по третьей части шкалы MDS-UPDRS).

Тем временем эффективность прасинезумаба в лечении ранних стадий болезни Паркинсона будет проверятся и далее, в исследовании фазы 2 PADOVA. В нем будет оцениваться влияние прасинезумаба на прогрессию моторных симптомов на фоне стабильного лечения ингибиторами MAO-B или леводопой.

Факторы внешней среды могут определять, какие симптомы болезни Паркинсона проявятся первыми