Обнаружены 20 новых генов, связанных с преждевременной недостаточностью яичников

Преждевременная недостаточность яичников (premature ovarian insufficiency, POI) — одна из основных причин женского бесплодия. Причинами POI могут быть как спонтанные генетические дефекты, аутоиммунные заболевания и инфекции, так и другие факторы. Тем не менее большая часть случаев является идиопатической, хотя исследователи и подозревают генетическую причину. Идентификация молекулярных основ POI — важная задача для развития терапии, генетического консультирования и планирования беременности.

В настоящее время известно около 90 генов, ассоциированных с POI. Однако варианты в этих генах обнаруживают только в небольшой доли пациенток, что говорит о высокой генетической гетерогенности POI. Ученые из Китая секвенировали экзомы 1030 пациенток с POI, чтобы исследовать генетический ландшафт заболевания. Это самое крупномасштабное полноэкзомное исследование POI на сегодняшний день.

Сначала авторы проанализировали варианты в 95 ранее охарактеризованных генах, ассоциированных с POI. Они идентифицировали 195 патогенных и вероятно патогенных вариантов в 59 генах, включая 108 вариантов с потерей функции, 81 миссенс-вариант, четыре делеции без сдвига рамки считывания и два варианта в сплайс-областях. Большая часть вариантов была новой. Варианты детектировали у 193 пациенток, то есть у 18,7%. Чаще всего варианты находили в генах NR5A1 и MCM9, а в более общем случае — в генах, связанных с мейозом, гомологичной рекомбинацией, митохондриальной функцией, метаболической и аутоиммунной регуляцией.

Среди 120 пациенток с первичной аменореей у 31 (25,8%) были найдены патогенные и вероятно патогенные варианты. У пациенток со вторичной аменореей эти показатели были меньше (162/910, 17,8%). Авторы предполагают наличие связи между эффектом генетических дефектов и тяжестью проявления POI.

Сравнив полученные данные с результатами секвенирования экзомов 5000 контролей, авторы выявили новые гены, ассоциированные с POI. Для этого они провели скрининг 703 генов с известной ролью в функционировании яичников. В результате анализа было выявлено 20 генов, ранее не связываемых с POI. В них было значительно больше вариантов, ассоциированных с потерей функции. Наиболее сильная ассоциация была показана для генов ZAR1 и ZP3. ZAR1 играет важную роль в фолликулогенезе, созревании ооцитов и развитии эмбрионов. ZP3 необходим для развития яичников. Функциональная аннотация генов показала, что они вовлечены в развитие и функционирование яичников, включая гонадогенез (LGR4 и PRDM1), мейоз (CPEB1, KASH5, MCMDC2, MEIOSIN, NUP43, RFWD3, SHOC1, SLX4 и STRA8), фолликулогенез и овуляцию (ALOX12, BMP6, H1-8, HMMR, HSD17B1, MST1R, PPM1B, ZAR1 и ZP3).

Новое исследование в очередной раз подчеркнуло генетическую гетерогенность POI. В настоящее время мутационный скрининг для пациенток с POI не проводится из-за предполагаемой редкости моногенных причин. Новое исследование показало, что у 18–23% пациенток есть генетические аномалии, что, по мнению авторов, говорит о необходимости проведения полноэкзомного анализа при POI. Это нужно для определения этиологии состояния и для генетического консультирования родственников пробанда. Также особое значение генетическое тестирование имеет для пациенток со вторичной аменореей, потому что у них наступление POI может быть постепенным. Зная о высоком риске, можно принимать решения о планировании семьи.

Доказана иммуногенность рака яичников