Один компонент грудного молока формирует иммунитет новорожденного

У человека грудное молоко помогает в развитии иммунной системы новорожденных, а на состав грудного молока влияет диета матери. Молоко содержит жирные кислоты, углеводороды, витамины, а также иммуномодуляторы, включая антитела, противовоспалительные цитокины и бактерии для поддержания здоровой микробиоты кишечника. Считается, что все эти составные части определяют пользу молока, и неясно, есть ли какое-то одно соединение, которое напрямую формирует иммунитет новорожденного.

Транс-вакценовая кислота (TVA) — одна из жирных кислот грудного молока. Она попадает в молоко матери из пищи, так как не вырабатывается в человеческом теле. Основной источник TVA — говядина, телятина, молоко и масло, но только 20% TVA метаболизируется человеком. Исследователи из США недавно показали, что циркулирующая TVA усиливает функцию эффекторных CD8+ Т-клеток у взрослых и поддерживает противоопухолевый иммунитет. В новой работе они выяснили, может ли материнская TVA сама по себе сформировать иммунитет новорожденного.

У человека уровни TVA в молоке матерей коррелируют с уровнями TVA в сыворотке их недоношенных детей. Авторы попробовали давать TVA беременным и кормящим мышам (0,1% и 1%). После родов TVA детектировалась в молоке этих самок и сыворотке детенышей. Добавка не влияла на рост мышат, но временно повышала размер селезенки. У двухнедельных новорожденных под действием TVA росло общее количество спленоцитов, число CD4+ и CD8+ T-клеток, B-клеток, нейтрофилов, дендритных клеток, моноцитов и доля наивных CD4+ T-клеток. К пятой неделе разница между мышатами, получавшими и не получавшими TVA, почти исчезала.

Исследователи изучили транскриптомы и доступность хроматина клеток селезенки двухнедельных мышат, получавших и не получавших TVA. Всего идентифицировали 20 клеточных кластеров. Под действием TVA росла популяция наивных CD4+ T-клеток, γδ T-клеток, зрелых фолликулярных B-клеток и классических дендритных клеток. В T-клетках группы, получавшей TVA, были более доступны промоторы генов, связанных с созреванием T-клеток, их работой, профилированием, выживанием и миграцией.

На CD8+ эффекторных T-клетках взрослых людей было показано, что мишенью TVA является Gpr43 (Ffar2). В иммунных клетках, доля которых росла у мышат под действием TVA, доступность хроматина в области промотора этого гена возросла. Анализ показал, что TVA перепрограммирует наивные CD4+ T-клетки новорожденных через определенных молекулярный путь: TVA инактивирует рецептор GPR43 на поверхности клетки, запуская сигнальный путь cAMP–PKA, что повышает активность белка CTCF. CTCF вместе с транскрипционным фактором TBX21 смещают неонатальные иммунные ответы из состояния, ориентированного на Т-хелперы 2 (Th2), в сторону иммунитета Th1.

Добавка TVA в диету самок мышей не влияла на другие компоненты молока, включая бактериальный состав. Анализ фекальной микробиоты двухнедельных мышат показал, что TVA не изменяла микробиом.

Мышат заражали вирусом гриппа H1N1. Выживаемость была выше у животных, получавших TVA с молоком матери. Они также легче переносили болезнь, у них вирус меньше повреждал легкие, и в легких была меньше вирусная нагрузка. CD4+ T-клеток не было больше, но в этих клетках были повышенные уровни CD69 и CD44 через 7 дней после заражения. Частота специфических к вирусу гриппа Т-клеток (CD4+ и CD8+) была повышена на 7-й день, но снижена на 10-й день после заражения у мышат, получавших TVA, по сравнению с контрольной группой, в которой эти популяции увеличивались только на 10-й день после заражения. Таким образом, под действием TVA у мышат запускался ранний, но более эффективный ответ на вирусную инфекцию. Если у мышат не экспрессировался GPR43, такого эффекта не было.

Мышат заражали бактерией Salmonella enterica серотип Typhimurium; бактериальную нагрузку оценивали в селезенке, печени и легких. Инфекция меньше снижала вес мышат, получавших TVA, бактериальная нагрузка была ниже в селезенке и печени. TVA усиливала Th1-поляризацию.

У двухнедельных мышат уровни TVA в сыворотке положительно коррелировали с уровнями IL-2, IL-22 и CXCL9 и отрицательно — с IL-4. Схожие результаты были получены для недоношенных младенцев. В опытах с пуповинной кровью TVA также усиливала Th1-поляризацию.

У недоношенных детей ослаблен Th1-иммунный ответ, так что они особо чувствительны к инфекциям. Острые инфекции могут переходить в хронические и нарушать развитие органов, например, вызывать бронхолегочную дисплазию. Оказалось, что уровни TVA в молоке матери и крови младенцев отрицательно коррелировали с заболеваемостью бронхолегочной дисплазией у детей.

Уровень TVA в сыворотке мышат повышался, если их кормили молоком с TVA, но не в случае, если мать получала добавку, только будучи беременной. Также существовало критическое временное окно, чтобы проявился опосредованный TVA иммунный импринтинг. У взрослых мышей эта жирная кислота не перепрограммирует CD4+ T-клети и не защищает от инфекций.

Ранние эпидемиологические исследования показывают, что циркулирующая TVA связана с меньшей жировой массой и воспалением, а также со сниженным риском диабета. Авторы предполагают, что TVA может оказывать положительный эффект на новорожденных, но нужны дополнительные исследования. Пока они изучают свойства других жирных кислот молока.

В грудном молоке выявлены три новых типа клеток