Онкогены на внехромосомной ДНК делают опухоли более резистентными и агрессивными

Аномально высокий уровень экспрессии онкогенов ассоциирован с опухолеобразованием. Он может расти из-за амплификаций и перестроек, причем дополнительные копии онкогенов иногда располагаются на внехромосомной ДНК (вхДНК). Такая ДНК не имеет центромер и поэтому может неравномерно распределяться между дочерними клетками во время митоза. От количества копий онкогена зависит развитие опухоли и ее гетерогенность. Агрессивность и резистентность к терапии некоторых видов рака объясняется ростом количества копий онкогенов. Международная группа исследователей проследила динамику развития аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC), которая относится к агрессивным опухолям, при изменении копийности ключевого онкогена MYC в вхДНК.

Авторы проанализировали органоиды, полученные из клеток 39 опухолей пациентов с PDAC. Полногеномное секвенирование выявило неоднородность количества копий важных для развития PDAC генов. Число копий генов-онкосупрессоров (TP53, CDKN2A и SMAD4) снижалось, а число копий онкогенов MYC и KRAS, ответственных за нарушение нормального хода клеточного цикла и усиленную клеточную пролиферацию, увеличивалось. В органоидах, содержащих вхДНК, выявлялся также транскриптомный маркер хромосомной нестабильности. В вхДНК находилось много копий онкогена MYC, и это значительно повышало уровень его экспрессии. Однако число копий не коррелировало напрямую с уровнем экспрессии онкогена, что указывает на наличие системы регуляции экспрессии генов в вхДНК.

Исследователи выяснили, что повышенная экспрессия MYC позволяет клеткам PDAC выживать без WNT-сигналинга — ключевого каскада, регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток. Они удалили WNT3A и RSPO (WR), важные активаторы этого пути, из среды и обнаружили, что WR-независимые клетки экспрессируют MYC на высоком уровне, в том числе с вхДНК, и это связано с отбором уже существующих клонов. Дополнительные эксперименты с клетками рака поджелудочной железы показали, что в условиях стресса преимущество имели клетки с вхДНК, но в обычных условиях вхДНК снижала приспособленность клеток и замедляла их рост, так что преимущество получали клетки без вхДНК.

Авторы показали, что наличие вхДНК влияло на фенотип клеток органоидов, но он нормализовался при утрате вхДНК. Изучение пространственной транскриптомики показало, что амплификация MYC в вхДНК сопровождалась снижением экспрессии LGR5, маркера клеток, зависимых от WNT-сигналинга. Это согласуется с ранее полученными данными о независимости таких клеток от пути WNT. Также в обогащенных MYC областях снижалось количество цитотоксических T-клеток и увеличивалась доля фибробластов CAF-2.

Понимание роли вхДНК в онкогенезе важно для развития новых подходов к борьбе с раком. Несмотря на то, что вхДНК встречается в опухолевых клетках не так часто, терапия, направленная на снижение экспрессии внехромосомных копий онкогенов, может стать важной тактикой лечения особо агрессивных и быстро развивающихся случаев рака.

Виктор Татарский: «Все, что я вам рассказал, — это немножко ложь или сильное упрощение»