Онколитические вирусы повышают эффективность иммунотерапии при колоректальном раке
Китайские ученые сравнили геномы пациентов с метастатическим колоректальным раком, ответивших и не ответивших на терапию онколитическим вирусом в сочетании с иммунотерапией. Они обнаружили, что у пациента с частичным ответом были гиперактивированы гены, связанные с нарушением врожденного иммунитета и деградацией внеклеточного матрикса. Это позволило вирусу проникнуть в опухолевые клетки и реплицироваться.

Генетически модифицированный онколитический вирус герпеса человека 2 типа обладает сниженной токсичностью; он способен избирательно проникать в раковые клетки и разрушать их. Его можно применять в противораковой терапии, однако не у всех пациентов развивается ответ на лечение. Ученые из Китая наблюдали за состоянием пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших инъекции онколитического вируса в сочетании с иммунотерапией. Они изучили молекулярные механизмы, способствующие устойчивому ответу на комбинированное лечение. Результаты были опубликованы в Nature.
С января по июль 2021 года в одном из медицинских центров Ханчжоу проходила 1 фаза клинического исследования сочетания внтуриопухолевой инъекции онколитического вируса и внутривенной инъекции антител к PD-L1. В исследовании участвовали пациенты с метастатическим колоректальным раком, прошедшие предварительно минимум две линии системной терапии.
Для изучения механизмов, отвечающих за успех терапии, ученые отобрали одного участника, ответившего на терапию и трех пациентов, которые не отреагировали на лечение. У всех пациентов были метастазы в печени, в которые вводили вирус. Помимо этого у двоих были метастазы в брюшине и у одного — в легких. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 54 до 68).
У участника исследования, ответившего на лечение, размер опухоли уменьшился на 35,9% (частичный ответ фиксируется при изменении от 30%). Общая выживаемость для этого пациента составила 499 дней, в то время как для пациентов, не отреагировавших на лечение, медиана общей выживаемости составила 181 день. Нежелательные явления, связанные с лечением, включали лихорадку, тошноту, усталость, запор и сухость во рту.
Ученые проанализировали экзомы всех испытуемых и обнаружили мутации в гене TP53. У пациента, ответившего на терапию, чаще выявлялись нонсенс-мутации, приводящие к преждевременному прекращению трансляции и экспрессии укороченного нестабильного и нефункционального белка p53. У участников в этом гене были также миссенс-мутации, которые приводят к заменам отдельных аминокислот в p53 и его частичной дисфункции. В целом было выявлено 399 несинонимичных соматических мутаций в опухолевых тканях пациента, ответившего на лечение, и 138, 160 и 281 мутация — у остальных пациентов. У пациента с частичным ответом на миссенс-мутации пришлось 86,4%, а у пациентов с прогрессией — 92,5%; на нонсенс-мутации пришлось соответственно 5,7% и 1,75%. Мутационная нагрузка опухолей в обоих случаях была низкой.
Примечательно, что у пациента, восприимчивого к терапии, были найдены генетические особенности, связанные с нарушением врожденного иммунитета, метаболизмом опухоли и деградацией внеклеточного матрикса. В частности, гиперактивация генов GSTA2, PRSS21, SLC10A1, GSTM, AKR1C4 и CCDC152, продукты которых участвуют в транспорте веществ в раковых клетках, по-видимому, способствовала проникновению вирусов в клетки. Гиперактивация генов, связанных с метаболизмом опухоли (GSTA2, SRD, CYP3A7, GNMT, SLC10A1, BARX1 и AKR1C4), могла способствовать репликации вируса, создавая благоприятную для этого среду.
Кроме этого, экспрессия генов PRSS21, SPP2 и AKR1C4, ассоциированных с разрушением внеклеточного матрикса, также была повышена у этого пациента. Деградация внеклеточного матрикса, играющего важную роль в клеточной коммуникации и механической передаче сигнала, могла стать еще одним фактором, способствующим распространению онколитического вируса внутри опухоли.
У пациента, ответившего на лечение, отличался и клеточный фенотип опухоли. До лечения у него был так называемый «холодный» иммунологический профиль, то есть наблюдалась низкая инфильтрация опухоли лимфоцитами. В частности, количество Т-клеток и NK-клеток было ниже, чем у пациентов, не ответивших на лечение, хотя количество макрофагов было выше. Однако после лечения уровни TCR (Т-клеточного рецептора) как в опухоли, так и в крови, выросли более чем в два раза по сравнению с показателями до начала терапии. А значит, лечение стимулировало образование иммунных клеток. Помимо этого, через 12 недель терапии заметно повысилась экспрессия генов, связанных с активацией и цитотокстичностью Т-лимфоцитов.
По мере лечения также наблюдалось снижение общего числа геномных мутаций. К шестой неделе терапии вдвое сократилось количество мутаций TP53, а через 12 недель они стали почти необнаружимы. Кроме этого, со временем снижалось количество циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) в крови, которую можно использовать в качестве прогностического биомаркера для оценки эффективности лечения. К шестой неделе более половины (19/32) вариантов цоДНК исчезли, а тенденция к снижению сохранялась до 12-й недели.
Таким образом, исследование показало, что определенные генетические особенности пациента с метастатическим колоректальным раком и «холодным» иммунным профилем опухоли способствовали частичному ответу на комбинированную терапию онковирусом и антителами. Также было показано, что эффективность терапии можно отслеживать с помощью циркулирующей опухолевой ДНК в крови пациента.
Источник:
Zhang H., et al. The long-term effectiveness and mechanism of oncolytic virotherapy combined with anti-PD-L1 antibody in colorectal cancer patient. // Cancer Gene Ther (2024). DOI: 10.1038/s41417-024-00807-2