Описаны сигнальные пути, вовлеченные в обесцвечивание кожи при витилиго

Комплексная характеристика сигнальных путей клеток эпидермиса и эксперименты на мышиных моделях показали, что при витилиго регуляторные Т-клетки используют молекулярную ось CCR5-CCL5 для кластеризации с CD8+ T-клетками и их супрессии. Результаты работы могут лечь в основу новой терапии заболевания.

Credit:
axelbueckert | 123rf.com

Витилиго — это аутоиммунное заболевание кожи, при котором CD8+ T-клетки разрушают меланоциты, что приводит к образованию депигментированных пятен. Ранее патогенез витилиго связали с дефектом регуляторных T-клеток (Tregs), контролирующих аутоиммунный ответ. Кроме того, было показано, что блокирование воспалительных сигнальных путей (например, путей IFN-γ и IL-15) можно использовать для терапии витилиго.

Авторы новой работы, опубликованной в Science Translational Medicine, провели комплексный анализ сигнальных путей в клетках эпидермиса и уточнили роль Tregs при витилиго. Они применили секвенирование РНК единичных клеток, проточную цитометрию и ИФА. Образцы отбирались со здоровых и пораженных участков кожи десяти пациентов с витилиго методом suction blister: на коже устанавливались всасывающие камеры, в которых создавался вакуум. За счет этого эпидермис отделялся от дермы, и на поверхности кожи формировались пузырьки, наполненные жидкостью. Жидкость, содержащую иммунные и другие клетки, важные для исследования, отбирали с помощью иглы. В качестве контроля использовали образцы от семи здоровых индивидов.

По результатам анализа клетки разделили на десять кластеров, представляющих пять типов клеток, обычно присутствующих в эпидермисе: меланоциты, кератиноциты, лимфоциты, макрофаги и лангерин-положительные дендритные клетки. Для пораженной кожи были характерны приток лимфоцитов и потеря меланоцитов, что согласуется с предыдущими исследованиями. В частности, увеличивались доли CD8+ T-клеток и Tregs, но их отношение не менялось. Т-клетки как пораженных, так и нормальных участков кожи пациентов с витилиго отличались от контрольных образцов повышенной экспрессией гена IFNG. Ученые сделали вывод, что основным источником IFN-γ служат CD8+ T-клетки. К их удивлению, Tregs демонстрировали воспалительный профиль с экспрессией IFNG, хотя и сохраняли все признаки регуляторных клеток.

Более детальный анализ сигнальных путей выявил потерю гена трансформирующего фактора роста бета TGFB2 в меланоцитах и TGFB1 в Tregs. Это согласуется с более ранними данными о влиянии IFN-γ на экспрессию TGFB. TGF-β2 необходим для развития меланоцитов; его утрата может быть одним из факторов депигментации кожи. Особенности экспрессии генов в естественных киллерах позволили предположить, что и они проявляют цитотоксичность по отношению к меланоцитам.

В поисках механизма привлечения T-клеток в поврежденные участки кожи авторы охарактеризовали все взаимодействия лиганд-рецептор. Они нашли как хорошо известные пары, например, CXCR3-CXCL9/10/11, так и новые. Например, в ответ на IFN-γ меланоциты производили CCL18 — лиганд рецептора CCR8 естественных киллеров. Также в коже пациентов с витилиго, как нормальной, так и затронутой заболеванием, был нарушен сигнальный путь CCL3/4/5-CCR5, в котором участвуют Tregs.

CCR5 известен как рецептор CD8+ T-клеток; его роль в работе Tregs изучена гораздо хуже. Эксперименты на мышиных моделях витилиго и анализ биопсий пораженной кожи пациентов показали, что CCR5 необходим не для миграции Tregs в кожу, как ученые предположили сначала, а для кластеризации их с CD8+ T-клетками, которые экспрессируют CCL5 — лиганд CCR5. В таких кластерах Tregs находятся в контакте с CD8+ T-клетками и могут подавлять их.

Таким образом, ученые дали комплексную характеристику сигнальных путей, которые работают в клетках эпидермиса при витилиго. Их наблюдения ставят под сомнение традиционное представление о том, что хемокиновый сигналинг нужен только для направления миграции Т-клеток: ось CCR5-CCL5 отвечает за функции Tregs. Полученные результаты могут стать основой для новых подходов к терапии витилиго.

Источник

Kyle J. Gellatly, et al. scRNA-seq of human vitiligo reveals complex networks of subclinical immune activation and a role for CCR5 in Treg function. // Science Translational Medicine, 8 Sep 2021, Vol 13, Issue 610; DOI: 10.1126/scitranslmed.abd8995

Добавить в избранное

Вам будет интересно