Пациентка с нейробластомой после CAR T-терапии прожила более 18 лет без рецидивов
В Nature Medicine опубликованы результаты долгосрочного наблюдения за участниками клинического исследования CAR T-терапии нейробластомы. С 2004 по 2009 год в нем приняло участие 19 детей. Восемь прожили более 5 лет; из них пятеро остаются под наблюдением более 13 лет. У одной пациентки ремиссия продолжается более 18 лет, за это время у нее родились двое детей. Авторы статьи также исследовали CAR T-клеточные популяции через годы после терапии у некоторых пациентов.

Пациентка, у которой была нейробластома, более 18 лет находится в ремиссии после лечения CAR T-клетками, без какого-либо дополнительного лечения, сообщается в Nature Medicine. Возможно, это самая продолжительная зарегистрированная ремиссия у онкопациента, прошедшего CAR T-терапию.
Для терапии CAR-T-клетками из крови пациента получают Т-клетки и модифицируют их, чтобы они экспрессировали химерные антигенные рецепторы (CAR); такие Т-клетки специфически распознают и уничтожают раковые клетки. Уже получили одобрение регуляторов продукты для CAR T-терапии некоторых раков крови. Но время наблюдения за пациентами после лечения пока еще ограничено (первые препараты FDA одобрило в 2017 году), а недавние сообщения о злокачественных новообразованиях после лечения заставляют с особым вниманием относиться к безопасности этого подхода. CAR T-терапия солидных опухолей — сравнительно новая область, поэтому особенно интересны сообщения о результатах ранних клинических исследований
Авторы статьи публикуют данные об участниках фазы 1 клинического исследования NESTLES, которые получали терапию в Детской больнице Техаса (Хьюстон). С 2004 по 2009 год в нем участвовало 19 пациентов с нейробластомой — редкой опухолью симпатической нервной системы с высоким уровнем рецидивов, которая обычно встречается у детей. Для каждого пациента сконструировали CAR T-клетки, которые должны были остановить развитие заболевания.
Химерные антигенные рецепторы содержат вариабельные участки антигенраспознающих доменов из моноклональных антител, соединенные с доменами внутриклеточной сигнализации Т-клеток. Таким образом, связывание с мишенью приводит к активации Т-клетки. В современных CAR, кроме того, есть костимулирующие домены, которые повышают противоопухолевую активность клеток и продлевают их персистенцию в организме, однако в CAR первого поколения, включая те, которые использовались в этом исследовании, их еще не было.
Были получены терапевтические клетки двух типов. первый — Т-клетки, активированные митогенным моноклональным антителом OKT3 к CD3 (ATC). Второй, довольно необычный, который авторы обозначили VST, — Т-клетки, специфичные к вирусу Эпштейна – Барр (ВЭБ). Этот вирус широко распространен в человеческой популяции, так что не представляло сложности набрать в КИ пациентов, которые были им инфицированы и, соответственно, имели Т-клетки, специфичные к нему. При совместном культивировании с аутологичными линиями лимфобластоидных клеток эти клетки активировались.
«Они хотели сделать природную костимуляцию, потому что в самом конструкции CAR первого поколения костимуляции не предполагается», — объясняет к.б.н. Аполлинария Боголюбова-Кузнецова, зав.лабораторией трансплантационной иммунологии НМИЦ гематологии Минздрава РФ. Предполагалось, что такие клетки будут дольше персистировать в кровотоке за счет постоянных сигналов от ВЭБ через их Т-клеточный рецептор.
Клетки обоих типов трансдуцировали конструкцией, содержащей ген CAR, который распознавал GD2 — дисиалоганглиозид с высоким уровнем экспрессии в клетках нейробластомы. Чтобы при дальнейшем наблюдении отслеживать судьбу того и другого типа клеток в образцах пациентов, генные конструкции также содержали уникальные некодирующие участки, которые можно было обнаруживать с помощью количественной ПЦР в реальном времени.
Первичной конечной точкой исследования была безопасность терапии, вторичными конечными точками — противоопухолевая активность и продолжительность присутствия в организме обоих клеточных продуктов.
У 11 пациентов на момент лечения была активная форма заболевания. У одного из них удалось добиться частичного ответа, у троих полного; среди этих троих у одного впоследствии был рецидив, у другого рецидива не было как минимум 8 лет, после чего наблюдение прервалось. Еще у одной женщины (нейробластома IV стадии, лечение в возрасте 4 лет) рак перешел в стадию ремиссии, которая продолжается более 18 лет, причем она не получала никакой другой терапии. За это время у нее родилось двое здоровых детей. Из восьми пациентов, не имевших признаков активного заболевания, у пяти такие признаки не появились и на протяжении последующих 10–15 лет. Общая выживаемость через 15 лет составила 36,8% (у пациентов с активных заболеванием 18,2%, у пациентов без признаков активного заболевания 62,5%)
В общей сложности у 12 пациентов после лечения произошел рецидив, и они прожили от 2 месяцев до 7 лет. Пятеро из оставшихся семи находились под наблюдением как минимум 13 лет.
Авторы обнаружили, что CAR T-клетки сохранялись в течение года у восьми пациентов, а у пяти — как минимум пять лет. У четырех из этих пяти пациентов присутствовали CAR-ATC, у одного — как CAR-ATC, так и CAR-VST. Иными словами, прогноз о более длительной персистенции VST-клеток не исполнился, хотя авторы не исключают, что CAR-VST преимущественно направлялись в ткани и поэтому были менее представлены в крови.
Более долгая персистенция трансгенных клеток наблюдалась у пациентов с более длительным выживанием. Снижение количества или отсутствие CAR Т-клеток в периферической крови, взятой в более поздние временные точки, как отмечают авторы, может быть связано с ограничениями CAR первого поколения или же с тем, что перед инфузией клеток не проводилась лимфодеплеция (химиотерапевтическое снижение количества собственных немодифицированных лимфоцитов).
Авторы также сравнили свойства CAR-ATC и CAR-VST, проведя секвенирование РНК отдельных клеток, полученных от трех пациентов. Среди CAR-ATC было больше клеток, подобных центральным клеткам памяти, среди CAR-VST — относительно больше эффекторных клеток памяти, что, вероятно, вызвано их продолжительным культивированием с клетками, положительными по ВЭБ, перед инфузией. CAR-ATC от всех трех пациентов имели гораздо большее разнообразие T-клеточных рецепторов, чем CAR-VST, которые содержали несколько крупных (вероятно, специфичных для EBV) клонов.
Таким образом, CAR T-клетки могут обеспечить долгосрочные преимущества для пациентов с солидными опухолями, и при этом результаты исследований не вызывают сомнений в безопасности CAR T-терапии. (У четырех пациентов развилась нейросенсорная тугоухость, но связанных с терапией онкозаболеваний не отмечено.)
Мы спросили Аполлинарию Боголюбову-Кузнецову, какое понимание нам дает эта и другие подобные работы и с чем может быть связан такой разброс результатов у пациентов, почему кто-то живет почти два десятилетия в состоянии ремиссии, а у кого-то нет ответа на терапию.
— Самое главное, что мы понимаем из таких статей, — что CAR T-клетки — чрезвычайно сложный объект, и прогнозировать в точке ноль, в момент введения препарата, насколько они окажутся эффективны в течение многих лет, чрезвычайно сложно. Это показано и для ставших стандартными CAR второго поколения (с наличием костимуляторного домена). Например, есть работа, где два CAR против антигена CD19, которые отличались только костимуляторным доменом, вводили пациентам одновременно в соотношении один к одному, и отслеживали, что происходит дальше. У одного шли в рост клетки с одним костимуляторным доменам, у других — с другим, все это было абсолютно пациентоспецифично.
Такие работы, как эта, открывают возможность посмотреть на CAR T-клеточную терапию в перспективе десяти-двадцати лет и попытаться понять то, что до сих пор мы не очень понимаем: какой конкретный триггер сработал в том или ином случае и дал возможность клеткам так долго персистировать в организме и приводить к излечению. Мировая CAR T-клеточная наука сейчас сфокусирована на том, как сам бэкграунд пациента, какие-то его важные молекулярные и клеточные особенности влияют на показатели терапии: силу ответа, уровень экспансии клеток в организме, выживаемость пациента, продолжительность терапевтического действия. На данном этапе уже обнаружена корреляция с разными параметрами — но не более того. Пока по «портрету» пациента и его опухоли мы не можем предсказать на момент начала терапии, что будет дальше.
Поэтому сейчас важно взять и встроить CAR T-клеточную терапию в рутинную медицинскую практику, последовательно лечить пациентов, понимая, что эта опция — лишь один из кирпичиков терапевтической стратегии, чтобы она оказалась успешной. CAR T-клеточная терапия не панацея, не «волшебная пилюля». Ее нужно комбинировать с другими вариантами лечения, например, трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, чтобы достичь хорошего эффекта.
Такие длительные истории позволяют нам многое узнать о том, что же дало преимущество клеткам, которые персистируют, каков их молекулярный портрет. Благодаря высокопроизводительным методам, которые были недоступны 18 лет назад, мы получаем все более точечные и точные данные, и их анализ чрезвычайно интересен и для практической медицины, и для фундаментальной науки. Буквально на прошлой неделе вышла статья про пожилую пациентку, которая получила анти-BCMA CAR T-клеточную терапию и погибла от того, что у нее встраивание конструкта CAR произошло в локус гена-опухолевого супрессора р53. Если поставить целью максимально подробно анализировать клеточный продукт, и то, как эти клетки ведут себя в организме, то, уверена, это принесет нам немало сюрпризов.
Тройной нокдаун в CAR T-клетках снижает их токсичность, сохраняя эффективность
Источник
Che-Hsing Li, et al. Long-term outcomes of GD2-directed CAR-T cell therapy in patients with neuroblastoma // Nature Medicine. 2025. DOI: 10.1038/s41591-025-03513-0