Печень генномодифицированной свиньи впервые пересадили человеку с умершим мозгом

Трансплантация печени остается наиболее эффективной при терминальных стадиях заболеваний этого органа. Однако количества доноров недостаточно, чтобы удовлетворить растущий спрос на трансплантацию. В качестве решения проблемы дефицита рассматривают свиные органы — среди прочих возможных ксенотрансплантатов они достаточно совместимы с человеческим телом по размеру и особенностям физиологии.

К настоящему моменту уже проводилась пересадка свиного сердца — в 2022 и 2023 годах, — однако оба пациента прожили не больше двух месяцев после операции. Мультиомиксный анализ тканей других людей, которым проводили ксенотрансплантацию посмертно, выявил у одного из двух реципиентов сердца серьезные иммунные нарушения, приведшие к повреждению печени и самого трансплантата В этих операциях использовались сердца от свиней с 10-ю отредактированными генами.

В марте 2024 года впервые была проведена пересадка почки генномодифицированной свиньи живому человеку. Животное-донора, в клетках которого отредактировали 69 генов, получила биотехнологическая компание eGenesis. Однако и в этом случае у реципиента появились признаки отторжения. Сообщается, что перед выпиской их удалось купировать, но вскоре пациент все же скончался. 

Теперь же исследователи из Китая описали пересадку человеку свиной печени. Уже было установлено, что этот орган можно безопасно подключить к человеческому телу, по крайней мере временно, — по задумке, такой метод позволит пациенту дожить до операции. Впрочем, пока его протестировали только на человеке с умершим мозгом. На тот момент предполагалось, что свиная печень никогда не будет пересажена человеку из-за слишком высоких рисков иммунного отторжения даже после редактирования генома. Примерно год спустя авторы статьи в Nature провели пересадку печени минипига человеку с умершим мозгом.

В качестве донора использовали миниатюрную свинью породы Бама с шестью отредактированными генами. Их инактивацию подтвердили с помощью проточной цитометрии периферических мононуклеарных клеток крови.

Как неоднократно было показано, основной причиной дисфункции ксенотрансплантанта служит чрезмерный иммунный ответ. Учитывая это, исследователи применяли распространенные иммунодепрессанты — метилпреднизолон, такролимус и микофенолата мофетил, — которые вводили пациенту после операции. Также авторы подавляли сигнал фактора некроза опухоли (TNF) с помощью этанерцепта и B-клеточный ответ с помощью ритуксимаба.

Мониторинг гемодинамики, иммунной реакции пациента и функции пересаженной печени проводили в течение 10 дней после операции — эти сроки были выбраны после согласования с родственниками пациента. Через два часа после восстановления кровотока в воротной вене ксенотрансплантат начал продуцировать желчь. Печеночный альбумин — показатель синтетической уровни печени — также увеличил свой уровень после операции.

Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) оставался в пределах нормы, а показатели аспартатаминотрансферазы (АСТ) превысили норму в первые сутки после операции, а затем быстро снизились. Авторы называют этот результат неожиданным — при ксенотрансплантации свиной печени обезьянам такого не наблюдалось, — но отмечают, что похожий скачок уровня АСТ упоминается в статье о пересадке свиного сердца человеку. Они предполагают, что АСТ выделялась клетками миокарда, в пользу чего свидетельствуют повышенные в тот же временной промежуток уровни креатинина и креатинкиназы.

Анализ гемодинамики с помощью ультразвукового исследования показал, что скорость кровотока в основных сосудах печени поддерживалась на приемлемом уровне начиная с момента реперфузии после пересадки.

Содержание тромбоцитов в крови реципиента первое время было снижено, но постепенно восстановилось до нормальных значений. Гистологический анализ тканей печени не выявил признаков отторжения на тканевом или клеточном уровне.

После операции экспрессия интерлейкина-6 сохранялась на низком уровне. Другие цитокины, включая TNF, интерферон-α (IFNα) и IFNγ также, по-видимому, были эффективно подавлены вскоре после операции. Ученые приходят к выводу, что после ксенотрансплантации воспалительная реакция хорошо контролировалась, однако отмечают ограничения исследования — непродолжительный срок и оценка только базовых функций пересаженного органа. Тем не менее, проведенную операцию и ее исход они называют важным шагом в эпохе клинических исследований ксенотранплантации.