Печень преобразует фруктозу в липиды, и это стимулирует рост опухолей

За последние 50 лет потребление фруктозы значительно выросло, в основном из-за распространения кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (HFCS). Его добавляют в качестве подсластителя не только в десерты, но и в напитки, соусы, такие как кетчуп, и в другие продукты. Фруктоза слаще глюкозы, поэтому она получила такое распространение в пищевой индустрии. Появляется все больше свидетельств того, что фруктоза стимулирует рост некоторых типов опухолей. Однако большая часть фруктозы метаболизируется в тонком кишечнике и печени, и только малая часть попадает в циркуляцию. Возникает вопрос, потребляют ли раковые клетки, находящиеся в тканях с ограниченным уровнем фруктозы, это соединение напрямую. Ответить на этот вопрос попытались исследователи из США.

Сначала авторы использовали в качестве модели рыбок данио с меланомой. Для этих рыбок характерны дефицит p53 и наличие человеческого онкогена BRAF^v600E под контролем специфичного для меланоцитов промотора mitfa. Фруктоза значительно стимулировала рост опухоли.

Затем исследователи перешли к мышиной модели меланомы. Клетки меланомы имплантировали мышам под кожу и наблюдали за ростом опухоли. В этом случае одним мышам давали доступ к раствору HFCS, а контрольных перевели на диету без фруктозы и свободных сахаров. Опухоли росли быстрее у мышей с доступом к HFCS. Опыты повторили с клетками рака молочной железы и шейки матки с теми же результатами. Причем масса тела и уровни глюкозы и инсулина натощак у этих групп мышей не отличалась. Так что эффект не зависел от развития инсулиновой резистентности.

Чтобы проверить, потребляют ли раковые клетки фруктозу напрямую, их культивировали с [U-13C]фруктозой или [U-13C]глюкозой. Авторы использовали раковые клетки из различных тканей рыбок данио, мыши и человека. Как и ожидалось, глюкоза быстро метаболизировалась. Напротив, фруктоза практически не метаболизировалась клетками. Затем клетки выращивали в присутствии фруктозы как единственного источника сахара. Клетки росли намного медленнее, чем в присутствии глюкозы. Смесь глюкозы и фруктозы не позволяла клеткам расти быстрее, чем на одной только глюкозе.

Фруктоза может войти в метаболизм углерода с помощью одного из двух ферментов — кетогексокиназы (KHK) или гексокиназы. В раковых клетках был отмечен низкий уровень активности KHK. Всего есть две изоформы KHK: KHK-A и KHK-C. KHK-C, но не KHK-A, эффективно метаболизирует фруктозу. Большая часть тканей тела экспрессирует KHK-A на низком уровне. Только печень, почки и тонкий кишечник экспрессируют KHK-C. Раковые клетки не экспрессировали KHK-C ни при нормоксии, ни при гипоксии. Но все клеточные линии экспрессировали KHK-A. Также раковые клетки не экспрессировали альдолазу B, которая необходима для участия фруктозо-1-фосфата в гликолизе. Опыты с ингибитором KHK показали, что минимальный уровень усвоения фруктозы раковыми клетками объясняется активностью гексокиназы.

Авторы предположили, что фруктоза способствует росту опухоли из-за передачи метаболитов от тканей, экспрессирующих KHK-C, таких как печень. Они подтвердили, что гепатоциты эффективно включают фруктозу в свой метаболом. Раковые клетки кокультивировали с гепатоцитами. Скорость роста раковых клеток увеличилась в несколько раз в растворе с фруктозой. Авторы предположили, что гепатоциты преобразуют фруктозу в питательные вещества, которые раковые клетки могут использовать для стимулирования своей пролиферации. По-видимому, этими питательными веществами были лизофосфатидилхолины (LPC). Эти результаты подтвердили и опыты на мышах. Опухоль потребляет LPC и преобразует их в фосфатидилхолины, которые затем использует для построения клеточной мембраны.

«За последние несколько лет стало ясно, что многие раковые клетки предпочитают поглощать липиды, а не производить их», — отметил Гэри Патти, профессор Вашингтонского университета и последний автор статьи. «Сложность состоит в том, что большинство липидов нерастворимы в крови и требуют довольно сложных механизмов транспорта. LPC уникальны. Они могут обеспечить наиболее эффективный и действенный способ поддержки роста опухоли». 

Ответ пациентов на иммунотерапию можно предсказать по метаболической сигнатуре опухоли