Пересадка здоровых глиальных клеток-предшественников в мозг взрослых мышей с болезнью Гентингтона замедлила развитие симптомов

Болезнь Гентингтона — наследственное заболевание, которое вызвано увеличением числа повторов CAG, кодирующих аминокислоту глутамин, в гене гентингтина HTT. Удлиненный белок токсичен для нейронов: первыми погибают нервные клетки стриатума (полосатого тела), затем клетки коры. У пациентов возникают двигательные нарушения, проблемы с речью и глотанием, ухудшения когнитивных функций, перепады настроения. Поиск подходов к лечению заболевания сосредоточен в основном на защите нейронов. Однако, как показали последние исследования, болезнь Гентингтона затрагивает и глиальные клетки мозга. Глия, среди прочих функций, регулирует обмен веществ нейронов, баланс нейромедиаторов в синаптической щели и воспаление — все эти функции она утрачивает при накоплении измененного гентингтина, что ускоряет гибель нейронов.

Ученые из Копенгагенского университета и медицинского центра при Рочестерском университете предположили, что если заменить затронутые патологией глиальные клетки здоровыми, это может смягчить симптоматику. Ранее исследователи пересаживали человеческие клетки-предшественники глии (human glial progenitor cells, hGPC) в стриатум иммунодефицитных новорожденных мышат R6/2 х Rag1^-/-, моделирующих болезнь Гентингтона (с мутацией1 в гене HTT). Для пересадки использовалась популяция клеток, обогащенная предшественниками астроцитов. Ближе к трехмесячному возрасту стриатум мышей был заполнен человеческими клетками, производящими нормальный гентингтин, что замедлило развитие заболевания.

В новой работе исследователи трансплантировали hGPC пятинедельным (то есть молодым взрослым) мышам той же линии R6/2 х Rag1^-/-. Клетки, оставшиеся после трансплантации, использовали для секвенирования РНК, чтобы определить качественный состав пересаженной массы. Она состояла из смеси клеток-предшественников нейронов и глии, в основном астроцитов.

Здоровые hGPC заменили мышиную глию в стриатуме взрослых животных через 11–12 недель после трансплантации, причем за этот срок большинство введенных клеток не дифференцировались в зрелые, сохраняя стволовое состояние. Мыши стали активнее двигаться, чем контрольные без пересаженных клеток, а тревожность и пространственная память у них приблизились к норме для мышей Rag1^-/- без болезни Гентингтона. Животные с мутацией в HTT и трансплантированными hGPC прожили в среднем на две недели дольше своих собратьев, чья продолжительность жизни не превышала 5 месяцев. Таким образом, процедура пересадки была эффективной даже у взрослых особей, после первых проявлений болезни.

В нейронах стриатума мышей R6/2 х Rag1-/- был значительно изменен профиль транскрипции. Независимо от того, какой тип дофаминовых рецепторов несли нейроны, в их ядрах снижалась активность генов, обеспечивающих работу синапсов (межнейронных контактов) и рост дендритов (коротких ветвящихся отростков). Примечательно, что трансплантация здоровых hGPC в мозг восстановило экспрессию этих генов, вероятно, посредством эпигенетической модификации гистонов и активного синтеза транскрипционных факторов PGC-1α, ERR, Cux1. Известно, что взаимодействие PGC-1α и его кофактора ERR регулирует разможение митохондрий, «энергетических станций», в нейронах, а Cux1 — ветвление дендритов и строение синапсов. Человеческие стволовые клетки глии стимулировали рост дендритов и их шипиков — выростов, способных формировать синапс с другой нервной клеткой. Влияние hGPC было избирательным: оно распространялось на мышей, в чьем мозге накапливался удлиненный гентингтин, но не у сородичей, производящих нормальный белок.

Исследование на мышиной модели болезни Гентингтона продемонстрировало, что трансплантация здоровых человеческих клеток-предшественников глии обладает лечебным потенциалом даже после появления симптомов болезни Гентингтона — нейроны мозга способны восстанавливаться в благоприятной среде. Авторы надеются, что в будущем эта процедура поможет людям с болезнью Гентингтона. Она может применяться как монотерапия или в сочетании с генетическим редактированием мутантного HTT. Однако потребуются дополнительные исследования, чтобы подборать оптимальный режим введения клеток, безопасный и эффективный для пациентов.

Стимуляция нейрогенеза восстанавливает двигательные цепи при болезни Гентингтона у мышей