Пероральная вакцина против норовируса снижает риск заражения и стимулирует мукозальный иммунитет

Норовирусы (NV) — одна из основных причин вспышек острой гастроэнтеропатии (AGE); инфекция сопровождается рвотой, диареей, болями в животе. Эти вирусы легко передаются фекально-оральным путем и часто вызывают вспышки в замкнутых сообществах (например, в школах и домах престарелых). На сегодня не существует одобренных вакцин против норовируса. В качестве одного из кандидатов предложена пероральная вакцина VXA-G1.1-NN, которая содержит аденовирусный вектор, экспрессирующий как ген VP1 норовируса (геногруппа GI.1), так и двухцепочечную РНК в качестве адъюванта. Вакцина разработана калифорнийской компанией Vaxart, специализирующейся на пероральных вакцинах, не требующих низкотемпературного хранения. В состав этих вакцин входит репликативно-дефектный аденовирус типа 5 (Ad5), который доставляет гены вирусных антигенов в эпителиальные клетки тонкого кишечника. Преимущество такого пути доставки в том, что вакцина стимулирует как системный иммунитет, так и иммунитет слизистой оболочки, и за счет этого лучше предотвращает инфекцию. (Об этом преимуществе применительно к эпителию носоглотки и дыхательных путей и коронавирусу много писали во время пандемии, см., например, обзор Флориана Краммера 2020 года.)

В США исследовали безопасность, иммуногенность и эффективность этой вакцины с провокацией вирусом норовируса GI.1. Помимо сотрудников Vaxart, в работе участвовали специалисты из Гарвардского университета, Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, Детской больницы в Цинциннати, Мэрилендского и Стэнфордского университетов. Фаза 2b рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования проводилась в изоляционном центре AltaSciences. В нее включили 165 добровольцев в возрасте от 18 до 49 лет, которых рандомизировали в две группы: 86 человек получили вакцину VXA-G1.1-NN, 79 — таблетку плацебо. Через 28 дней добровольцев инфицировали живым норовирусом GI.1 и затем в течение 8 дней регистрировали симптомы AGE. Иммунологические параметры (уровни IgA и IgG в сыворотке, слюне, носовой жидкости и фекалиях) измеряли до вакцинации, на 28-й день после вакцинации и через 29 дней после заражения.

Вирусную нагрузку в стуле и рвоте измеряли методом количественной ПЦР, титры IgA и IgG — методом иммуноферментного анализа. Также проводили количественную оценку клеток, секретирующих антитела (ASC), в периферической крови, а чтобы оценить индукцию местного иммунитета, определяли количество плазмобластов, экспрессирующих маркеры мукозального хоминга (то есть способных возвращаться в слизистую оболочку).

Вакцина VXA-G1.1-NN не вызывала серьезных побочных эффектов. Нежелательные явления были в основном легкими (усталость, головная боль, диарея). При этом риск риск инфицирования норовирусом снизился на 30% по сравнению с плацебо (57,1% против 81,5%). Также было выявлено уменьшение случаев гастроэнтерита на 21%, хотя эта разница не достигла статистической значимости. Вакцинация значительно увеличила уровень специфических IgA и IgG в сыворотке, слюне и фекалиях, а также количество IgA-секретирующих клеток в периферической крови по сравнению с группой плацебо.

У вакцинированных участников существенно снизилась вирусная нагрузка в фекалиях и рвотных массах на 4-й и 8-й дни после заражения. У них также выросло количество мукозотропных B-клеток, что коррелировало с повышенным уровнем специфических антител в сыворотке и на слизистых оболочках. Используя методы машинного обучения, исследователи определили, что надежные корреляты защиты от норовируса (показатели, при достижении которых развитие инфекционного заболевания маловероятно) — наличие блокирующих антител в сыворотке (NBAA) и фекального IgA.

Таким образом, пероральная вакцина VXA-G1.1-NN против норовируса хорошо переносится, иммуногенна, существенно снижает риск заражения, облегчает протекание болезни и уменьшает вирусную нагрузку. Она стимулирует как системный иммунитет, так и иммунный ответ слизистых оболочек. Выявленные иммунные корреляты защиты в будущем могут быть использованы для оценки эффективности вакцины в масштабных полевых исследованиях.

Вирусы кишечных инфекций могут передаваться со слюной