Персонализированная терапия лучше стандартной помогает детям с раком высокого риска

Развитие методов NGS и таргетных противораковых препаратов легло в основу прецизионной (персонализированной) медицины, то есть определения молекулярных драйверов рака и использования этой информации при выборе терапии. Однако до сих пор не до конца понятно, насколько эффективен этот подход, особенно при лечении рака у детей.

В рамках клинического исследования PRISM (PRecISion Medicine for Children with Cancer) австралийские исследователи секвенировали геномы опухоли и зародышевой линии, проанализировали транскриптом и метилирование ДНК, чтобы выделить молекулярные мишени у детей с раком высокого риска (с ожидаемой эффективностью терапии менее 30%). В новой работе приведены результаты лечения первых 384 пациентов. К 30 июня 2022 года 244 пациента погибли, данные двоих не вошли в анализ, а за состоянием оставшихся 138 наблюдали по крайней мере 18 месяцев. Общая выживаемость испытуемых составила 34%.

У 160 пациентов рак был диагностирован впервые, у 184 произошел рецидив, у 40 – два или более рецидива. У 146 пациентов были выявлены опухоли центральной нервной системы, у 183 — солидные опухоли, у 56 — раки крови. У одного пациента с мутацией в гене TP53 в зародышевой линии были выявлены две опухоли одновременно. Медиана возраста пациентов составила 10,9 лет, включая 14 взрослых людей с характеристиками опухолей, более характерными для педиатрических раков.

Всего 256 пациентов получили по крайней мере одну рекомендацию в рамках персонализированного подхода. Из них 53% основывались на клинических данных, а 43% — на данных доклиники. В результате 110 человек получили лечение на основе персонализированных рекомендаций, всего 117 терапий (шестеро получили более одной персонализированной терапии).

Исход определили для 99 терапий (93 пациентов) с помощью критериев RECIST, RANO и PERCIST. В начале 70 терапий у пациентов было измеримое заболевание. Из них в результате шести (9%) был выявлен полный ответ, у 19 (27%) — частичный ответ, у 24 (34%) — стабильное заболевание, у 21 (30%) — прогрессирующее заболевание. Объективный ответ составил 35% у пациентов с опухолями центральной нервной системы и 34% у пациентов с солидными опухолями. Еще при 20 терапиях (у 19 пациентов) с неизмеримым заболеванием оценили ответ — в результате двух терапий был показан полный ответ, десяти — стабильное заболевание и восьми — прогрессирующее заболевание. Всего в результате 90 персонализированных терапий полный ответ был выявлен в 9% случаев, частичный ответ — 21%, стабильное заболевание — 38%, прогрессирующее заболевание — 32%.

Объективная клиническая польза (objective clinical benefit, полный ответ, частичный ответ и стабильное заболевание в течение 24 недель или дольше) для 97 персонализированных терапий составила 55% (53 из 97).

Авторы сравнили исходы для пациентов, получавших персонализированную терапию, а также получавших стандартную терапию или другое лечение, не основанное на данных о молекулярных драйверах. Сравнивали результаты 99 персонализированных терапий и 132 неперсонализированных терапий. В первом случае двухлетняя выживаемость без прогрессирования была значительно выше. И это не было связано с тем, что персонализированное лечение было новее и обладало меньшей токсичностью.

Пациенты, чья терапия основывалась на выявленных слияниях или структурных вариантах, чаще отвечали на терапию (60%), чем те, у кого терапию выбирали в зависимости от SNV (32%), высокого уровня экспрессии РНК (15%) и вариаций числа копий (14%). Двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила 68%, 30%, 5,9% и 7,7% соответственно.

Среди таргетных монотерапий и двойных терапий не было значимой разницы в двухлетней выживаемости без прогрессирования (32% и 31%). Лучшие исходы были у тех, кто получал персонализированную терапию как можно раньше.

В целом персонализированная терапия работала лучше всего, если были клинические данные, подтверждающие ее эффективность, у пациента выявляли слияния и структурные варианты, а терапию начинали как можно раньше.

Генетическая предрасположенность увеличивает риск вторичного рака у людей, перенесших рак в детстве