Подкожная инъекция малой интерферирующей РНК при гипертонии снижает давление на полгода

Несмотря на широкий спектр фармакологических методов лечения артериальной гипертензии, она остается одним из ведущих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и прогрессирования заболеваний почек во всем мире. Кроме того, нерегулярный прием гипотензивных препаратов снижает эффективность лечения, что подчеркивает важность поиска новых препаратов с продолжительным действием.

Исследователи из США, Великобритании и Канады опубликовали в JAMA статью о фазе 2 клинического исследования зилебезирана (Alnylam Pharmaceuticals). Механизм его действия, как и у других продуктов Alnylam, основан на РНК-интерференции. Препарат содержит малую интерферирующую РНК, которая взаимодействует с матричной РНК ангиотензиногена (AGT), предшественника ангиотензина — олигопептидного гормона, вызывающего сужение сосудов и повышение артериального давления. РНК в составе препарата конъюгирована с N-ацетилгалактозамином (GalNAc), который избирательно связывается с рецептором ASGPR на клетках печени. После доставки в печень зилебезиран подавляет продукцию AGT и тем самым снижает давление. Препараты Alnylam, содержащие конъюгат РНК-GalNAc, вводятся подкожно, в отличие от препаратов с липидными наночастицами, требующих внутривенного введения (как, например, их первый препарат патисиран).

Компания Alnylam представила зилебезиран (тогда известный как ALN-AGT) в 2014 году в качестве препарата для лечения преэклампсии. К 2019 году компания объявила, что начинает исследования эффективности ALN-AGT против гипертонии. Результаты фазы 1 с участием 107 пациентов были опубликованы в июле 2023 года. Уровень ангиотензиногена в сыворотке крови пациентов существенно снижался, как и артериальное давление, причем гипотония не была отмечена. Сразу после этого крупнейшая фармкомпания Roche объявила о сделке с Alnylam по коммерциализации зилебезирана как лекарства пациентов с гипертонией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Сделка включала авансовый платеж в размере 310 миллионов долларов. В октябре 2023 года Alnylam и Roche сообщили, что фаза 2 КИ проходит успешно.

KARDIA-1  — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с диапазоном доз, которое проводилось в 78 медицинских центрах четырех стран (США, Великобритания, Канада и Украина) с июля 2021 года по июнь 2023 года. В исследовании приняли участие 393 пациента, для 377 из них (302 получали препарат, 75 — плацебо) был получен полный набор результатов анализов. Приглашались добровольцы в возрасте от 18 до 75 лет с артериальной гипертензией, которые ранее не получали лечения либо стабильно получали схему из двух антигипертензивных препаратов и после отмены фоновых антигипертензивных препаратов имели среднее дневное систолическое артериальное давление (САД) от 135 до 160 мм рт. ст. В исследование не включали пациентов с вторичной артериальной гипертензией, ортостатической гипотензией, повышенной концентрацией калия в сыворотке крови, пониженной скоростью клубочковой фильтрации, как и пациентов с признаками сахарного диабета.

После периода отмены препаратов, снижающих давление (не менее двух недель, а для антигипертензивных средств длительного действия — не менее четырех недель) пациенты получали подкожные инъекции зилебезирана: 150 мг раз в шесть месяцев, 300 мг раз в шесть месяцев, 300 мг раз в три месяца или 600 мг раз в шесть месяцев. Контрольной группе вводили плацебо раз в три месяца.

Снижение уровня ангиотензиногена в сыворотке крови к третьему и шестому месяцам было более выраженным у пациентов, принимавших любую дозу зилебезирана, чем у пациентов, получавших плацебо. Через полгода после однократного приема зилебезирана в дозе 300 или 600 мг сохранялось снижение более чем на 90% от исходного уровня. А главное, если в группе плацебо среднесуточное систолическое давление выросло, то в группах зилебезирана оно уменьшилось: в группе 150 мг — на 14,1 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо, в группах 300 мг — на 16,7 мм рт. ст., в группе 600 мг — на 15,7 мм рт. ст. Через шесть месяцев в группе 150 мг снижение по сравнению с группой плацебо составляло 11,1 мм рт. ст.; группы, получавшие 300 мг раз в шесть месяцев и раз в три месяца, либо 600 мг раз в шесть месяцев, различались между собой незначительно — 14.5, 14,1 и 14,2 мм рт. ст. соответственно.

Серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением зилеберизаном, не отмечено. Нежелательные явления легкой и средней степени тяжести включали временное повышение уровня ферментов печени, а также понижение давления; отмеченный случай почечной недостаточности, скорее всего, был вызван инфекцией.

Результаты КИ подтверждают, что подкожные инъекции зилебезирана, повторяемые два-четыре раза в год, эффективно снижают артериальное давление, Однако необходимо продолжать изучение безопасности препарата как отдельно, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Одобрен препарат на основе РНК-интерференции для лечения печеночной порфирии