Полногеномный поиск ассоциаций выявил 25 локусов, связанных с бесплодием

От бесплодия страдает одна пара из шести в мире. На бесплодие влияет множество демографических и генетических факторов, а также факторов окружающей среды, таких как снижение качества и количества гамет с возрастом, инфекционные и генетические заболевания. Но у 28% пар и 40% женщин причина так и остается неясной. Есть возможности преодоления бесплодия, но они затрачивают много ресурсов, так что лучшее понимание причин этого состояния — важная цель здравоохранения. Международная группа ученых провела полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) и метаанализ для выявления возможных причин бесплодия у мужчин и женщин.

Авторы выделили женское бесплодие от всех причин (F-ALL), с анатомическими причинами (F-ANAT), с ановуляцией (F-ANOV), с неизвестными причинами (то есть идиопатическое бесплодие, определяемое путем исключения известных причин бесплодия) (F-EXCL), идиопатическое бесплодие, определяемое путем включения диагностических кодов идиопатического бесплодия (F-INCL), а также мужское бесплодие от всех причин (M-ALL) в семи когортах, по большей части европейского происхождения. Соотношение случаев F-ALL к контролям составляло от 0,9% в базе данных deCODE Genetics до 11,7% в FinnGen, для M-ALL — от 0,3% в UK Biobank до 8,2% в Danish Biobank. В трех когортах F-ANAT встречалось реже всего. Однако выявленные значения не отражают ситуацию с бесплодием в общей популяции в этих странах.

В GWAS и метаанализ вошли 33 млн генетических вариантов, 42 629 случаев бесплодия и 740 619 контролей у женщин, 10 886 случаев и 995 982 контроля у мужчин. Авторы выявили 22 уникальных локуса, ассоциированные с по крайней мере одной категорией женского бесплодия, и три локуса, ассоциированные с мужским бесплодием.

Вариант rs9643050, находящийся в интроне гена PKHD1L1, связан с F-ALL (OR 1,13), F-EXCL (OR 1,13) и F-INCL (OR 1,18). Этот вариант находится на 76 т.п.н. выше EBAG9, гена, реагирующего на эстроген, который ранее связывали с женским бесплодием. Вариант rs61768001 находится в интроне гена WNT4 и связан с F-ALL (OR 1,10), F-EXCL (OR 1,08) и F-INCL (OR 1,15). Ранее сообщалось о связи WNT4 с длительностью беременности, миомой матки, эндометриозом, пролапсом женских половых органов и двусторонней овариэктомией. Такая плейотропия отражает роль WNT4 как ключевого регулятора развития женских репродуктивных органов во время эмбриогенеза.

С F-EXCL связан вариант rs111597692, ближайший к нему ген TRHR кодирует рецептор тиреотропин-рилизинг-гормона. У мышей с нокаутом Trhr наблюдается фенотип, схожий с первичной недостаточностью яичников. Варианты, связанные с женским бесплодием от любой причины, находятся в генах, экспрессирующихся в стромальных клетках яичников.

Ассоциированный с мужским бесплодием вариант rs75957543 находится рядом с геном UMODL1, который кодирует белок ольфакторин, участвующий в миграции гонадотропин-рилизинг-гормона. Нарушение миграции гонадотропин-рилизинг-гормона является признаком синдрома Каллмана, наиболее распространенной генетической причины гипогонадотропного бесплодия. С мужским бесплодием ассоциирован также вариант rs139862664. Он находится в интроне гена ENO4, который экспрессируется в яичках и может играть роль в регуляции подвижности сперматозоидов.

При анализе были показаны положительные корреляции между эндометриозом, F-ALL и F-INCL, а также между поликистозом яичников и F-ANOV.

Авторы предположили, что аллели, повышающие риск бесплодия, находятся под действием негативного отбора, но свидетельств этого не нашли. Вместо этого локус, ассоциированный с геном EBAG9, находится под действием недавнего положительного отбора. Вероятно, это связано с участием этого гена в иммунологической памяти.

Бесплодие часто ассоциировано с дисрегуляцией гормонального фона, так что исследовали провели GWAS и метаанализ для фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола, прогестерона и общего тестостерона. Они выявили девять новых и два уже известных локуса для женщин и один уже известных локус для мужчин, связанные с ФСГ, четыре новых и два известных локуса для женщин и один новый локус для мужчин, связанные с ЛГ, один известный и один неизвестный локус для женщин, три известных и четыре неизвестных локуса для мужчин, связанные с эстрадиолом, и сотни локусов, связанных с тестостероном. Локусов, связанных с прогестероном, выявлено не было. Некоторые локусы находились рядом с генами, кодирующими субъединицы этих гормонов или ферменты метаболизма стероидных гормонов.

Исследователи не обнаружили генетических корреляций между какой-либо категорией женского бесплодия и репродуктивными гормонами, тиреотропным гормоном или антимюллеровым гормоном. При анализе UK Biobank они выявили ассоциации между 15 признаками и женским бесплодием; авторы разделили их на признаки, связанные с репродуктивными состояниями, связанные с заболеваниями в целом и с результатами когнитивных тестов. Ожирение было слабо связано с бесплодием в этом исследовании.

Таким образом, анализ бесплодия и связанных с ним репродуктивных фенотипов у более чем 1,5 миллионов человек позволил идентифицировать 22 генетических локуса, связанных с женским бесплодием, три — с мужским бесплодием и новые варианты, связанные с уровнями репродуктивных гормонов ФСГ, ЛГ, эстрадиола и общего тестостерона у мужчин и женщин. Сильно выраженная генетическая корреляция между идиопатическим бесплодием и эндометриозом может означать, что часть случаев бесплодия с неизвестной причиной объясняется недиагностированным эндометриозом.

Найден новый генетический вариант, снижающий женскую фертильность