Поступающий с пищей холестерин вызывает более тяжелое течение гриппа у мышей

Грипп поражает в первую очередь верхние дыхательные пути и бронхи. Одно из наиболее опасных осложнений заболевания — это развитие пневмонии, которая может привести к госпитализации и летальному исходу. Сопутствующие патологии, например, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ослабленный иммунитет или метаболические нарушения, увеличивают риск возникновения осложнений при гриппозной инфекции.

Дислипидемия — распространенное метаболическое нарушение у пациентов, склонных к воспалительным заболеваниям. На сегодняшний день доказано существование связи между уровнями липидов в сыворотке крови и прогнозом тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного SARS-CoV-2. Ожирение долгое время ассоциировалось с иммуносупрессией и повышенной восприимчивостью к инфекциям, это независимый фактор риска тяжелого течения COVID-19 и гриппа.

Циркулирующие липопротеины и метаболизм холестерина могут влиять на иммунный ответ, но у исследователей все еще мало данных о влиянии диеты на повышение уровня холестерина в сыворотке крови при отсутствии явных метаболических нарушений. Ученые из Иллинойского университета поставили перед собой цель определить роль потребляемого с пищей холестерина в модулировании иммунного ответа на вирус гриппа А.

Мышей линии C57BL/6J в возрасте 11 недель инфицировали адаптированным штаммом вируса гриппа человека A/Puerto Rico/8/1934 (H1N1). В течение пяти недель до заражения в корм опытной группы добавляли 2% холестерина. После инокуляции исследователи оценивали поведение мышей и иммунный ответ в четырех контрольных точках — дни 0, 4, 8 и 16.

Обе группы животных начинали терять вес на третий день болезни. Потеря веса у мышей, получавших холестерин, была сопоставима с таковой у контрольной группы животных до пика заболевания на восьмой день. К этому времени контрольные животные начали восстанавливать вес, а животные опытной группы делали это лишь к 12-му дню. Также у животных опытной группы снизилась двигательная активность.

Чтобы определить, развилась ли дислипидемия у мышей, которым в корм добавляли холестерин, исследователи измеряли циркулирующие липиды. Уровни свободного холестерина в сыворотке крови у них были выше, чем у мышей, получавших стандартное питание. Однако на 4, 8 и 16-й дни после инфекции ученые не наблюдали различий в уровнях холестерина в сыворотке у обеих групп. Напротив, уровень триглицеридов в сыворотке был ниже у мышей, получавших дополнительный холестерин. Последующий гистологический анализ показал структурные изменения в печени животных из опытной группы, напоминающие стеатоз.

Влияние диеты на популяцию лимфоцитов и эффекторные реакции сначала оценивали по показателям периферической крови. Инфекция не изменила процент CD4⁺ или CD8⁺ Т-клеток, однако процент В-клеток снижался на четвертый день и возвращался к исходным уровням к 16-му дню. Напротив, количество гранулоцитов увеличивалось на четвертый день, в то время как процент моноцитов оставался прежним. За исключением 16-го дня, диета не влияла на показатели циркулирующих лейкоцитов. К этому дню у мышей, получавших дополнительный холестерин, снижался процент CD4⁺ Т-клеток и увеличивалась доля моноцитов.

Транскриптомный анализ образцов легочной ткани показал, что холестериновая диета может способствовать миграции и активации лейкоцитов в ответ на инфекцию. Влияние диеты на популяции инфильтрирующих легкие лимфоцитов и лейкоцитов оценивали на пике заболевания (восьмой день). Авторы измеряли ответы полифункциональных Т-клеток, поскольку они имеют решающее значение для элиминации вируса. Считается, что полифункциональные Т-клетки обеспечивают превосходный контроль над вирусными инфекциями. Однако во время тяжелого течения гриппа избыточная выработка провоспалительных цитокинов (цитокиновый шторм) отрицательно влияет на исход заболевания. Пищевой холестерин увеличивал количество полифункциональных TNF⁺IFN-γ⁺CD4⁺ T-клеток, а также IFN-γ⁺CD4⁺T-клеток и TNF⁺CD8⁺ T-клеток в легких инфицированных мышей. Таким образом, любые защитные преимущества полифункциональных ответов Т-клеток могут быть потенциально замаскированы негативными эффектами инфильтрации этих цитокин-вырабатывающих клеток.

Также по результатам транскриптомного анализа ученые сделали вывод, что поступающего с пищей холестерина было достаточно для увеличения экспрессии участвующих в воспалении генов у неинфицированных мышей. Полученные данные свидетельствуют о том, что накопление клеточного холестерина может приводить к передаче сигналов воспаления в стерильных условиях. Была отмечена повышенная экспрессия генов нескольких хемокинов, включая Ccl3, Ccl4 и Ccl5, в легких мышей, получавших холестерин, по сравнению с контрольной группой в первой контрольной точке (день 0).

Усиленный иммунный ответ, наблюдаемый у инфицированных мышей, получавших дополнительный холестерин, можно рассматривать как реакцию на повышенную репликацию или персистенцию вируса. Холестерин необходим для эффективного проникновения и репликации вируса гриппа, поэтому он может влиять на инфекционность. Однако результаты РНК-секвенирования показали, что в легких зараженных мышей, получавших холестерин, не было увеличено количество вирусных транскриптов по сравнению с инфицированными мышами, которые получали стандартное питание. Кроме того, инфекционный титр вируса четко указывал на отсутствие различий между группами. Таким образом, усиленные воспалительные реакции, наблюдаемые у мышей на холестериновой диете, вряд ли были связаны с увеличением титров вируса в легких.