Потеря NR3C1 усиливает уязвимость мышей к аутоиммунным заболеваниям

Астроциты — глиальные клетки мозга млекопитающих — выполняют важнейшие функции, включая метаболическую поддержку нейронов, ремоделирование и пластичность синапсов, поддержание гематоэнцефалического барьера и запуск иммунных реакций. Именно поэтому их дисфункция играет важную роль в прогрессировании нейродегенеративных заболеваний и нарушении нейроразвития. Однако остаются малоизученными механизм возникновения астроцитарной дисфункции и роль регуляторных сетей генов развития в этом процессе. Исследователи из Южной Кореи и США сосредоточились на транскрипционном факторе NR3C1, который кодирует глюкокортикоидный рецептор и известен как регулятор противовоспалительных программ. Цель работы заключалась в том, чтобы понять, как NR3C1 влияет на формирование эпигенетической памяти астроцитов и их способность реагировать на иммунные стимулы.

Для анализа динамики развития астроцитов авторы использовали трансгенных мышей Aldh1l1-EGFP (ALDH1L1 — маркер всех астроцитов). Меченные EGFP астроциты выделяли на разных стадиях — от 16-го эмбрионального дня до 30-го постнатального, а также применяли RNA-seq, ATAC-seq и HiCAR. Эти подходы позволили выделить 55 транскрипционных факторов, активных на разных стадиях развития, среди которых именно NR3C1 оказался специфическим регулятором раннего постнатального периода.

Чтобы выяснить его роль в раннем постнатальном развитии астроцитов, были получены мыши с нокаутом NR3C1 в этих клетках. В обычных условиях развитие мозга у таких животных протекало без заметных нарушений. Но при моделировании аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) мыши без NR3C1 в астроцитах демонстрировали резкое ухудшение течения болезни: усиливалась экспрессия GFAP и других маркеров реактивных астроцитов, увеличивалась инфильтрация CD4+ Т-клеток в спинной мозг, а клинические симптомы прогрессировали быстрее и проявлялись сильнее.

Секвенирование РНК единичных ядер (snRNA-seq) показало, что у мышей с дефицитом NR3C1 при EAE нарушалась регуляция сотен иммунных генов, включая гены путей интерферона и IL-2/STAT5. Причем сравнение с данными пациентов с рассеянным склерозом выявило параллели — те же группы генов демонстрировали повышенную активность в воспалительных очагах. Важным открытием оказалось то, что нокаут NR3C1 в раннем постнатальном периоде изменял доступность цис-регуляторных элементов еще до воспалительного стимула, создавая эпигенетическую «предрасположенность» к патологическому ответу. Если удаление NR3C1 происходило на более поздних стадиях, такого эффекта не наблюдалось.

Таким образом, авторы показали, что ранний постнатальный период является критическим окном, когда NR3C1 задает долгосрочную программу регуляции иммунных ответов астроцитов. Сам по себе нокаут NR3C1 не вызывает нарушений развития мозга, но оставляет долговременный эпигенетический след: гены воспалительного ответа легче активировались у таких мышей. В зрелом возрасте это проявляется усиленной реакцией на аутоиммунные стимулы, как показано на модели EAE. По мнению авторов, кратковременные изменения в регуляторных сетях во время особо «чувствительных» периодов развития могут формировать предрасположенность к патологиям много лет спустя.

TGFα подавляет воспаление при рассеянном склерозе