Повышенная активность нейронов головного мозга вызывает рост уровня глюкозы в крови в мышей с сахарным диабетом 2 типа

Считается, что сахарный диабет 2 типа (СД2) развивается из-за сочетания генетической предрасположенности и факторов образа жизни, включая неправильное питание, низкую подвижность и ожирение. Эти факторы нарушают синтез инсулина (гормона поджелудочной железы, усиливающего захват глюкозы клетками) или чувствительность клеток к нему. Новые исследования на животных моделях указывают на ключевую роль мозга в патогенезе заболевания. Однако конкретные группы нейронов, связанные с измененным обменом глюкозы, пока не определены.

В работе 2016 года ученые из Вашингтонского университета (США) нормализовали содержание глюкозы в крови крыс и мышей Lep^ob/ob , испытывающих постоянный голод из-за недостатка гормона лептина, при помощи однократного введения пептида FGF1 в головной мозг. Эффект FGF1 сохранялся вплоть до 17 недель наблюдений. Мишенью для пептида было аркуатное ядро гипоталамуса, а AgRP-нейроны в его составе проявляли гиперактивность у грызунов Lep^ob/ob. Исследователи предположили, что эта популяция клеток отвечает за повышение глюкозы в крови (гиперкликемию) при диабете 2 типа.

Чтобы проверить гипотезу, ученые ввели в аркуатное ядро экспериментальных мышей Lep^ob/ob вирусный вектор, содержащий ген токсина столбнячной палочки, а контрольным мышам — вектор-«пустышку», несущий только ген флуоресцентного белка GFP. Из-за бактериального токсина AgRP-нейроны переставали выделять нейромедиаторы и утрачивали способность коммуницировать с другими нейронами. У мышей с «выключенными» AgRP-нейронами уровень глюкозы в крови снизился с 230 до 140 мг/дл и оставался стабильным в течение следующих девяти недель, тогда как у контролей показатели оставались высокими (более 200 мг/дл). Улучшение показателей глюкозы у экспериментальных грызунов не зависело от массы тела, потребления пищи, физической активности или затрат энергии на теплопродукцию: эти параметры не различались между группами. Ученые исключили и роль инсулина в устранении гипергликемии, поскольку его образование у экспериментальных животных было ниже, чем у контролей.

Как и после введения FGF1, в печени мышей с «молчащими» AgRP-нейронами возросло содержание гликогена. Выработка поджелудочной железой глюкагона, который запускает расщепление гликогена на молекулы глюкозы, не отличалась от контрольных животных. Однако у экспериментальных грызунов был снижен синтез кортикостерона, который активирует глюконеогенез — образование глюкозы из неуглеводов. По мнению ученых, это служит свидетельством в пользу стимулирующего влияния AgRP-нейронов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, из-за чего она остается в гиперактивном состоянии у мышей Lep^ob/ob с сохранной AgRP-популяцией. Следует отметить, что уровень кортикостерона был ниже, чем у сородичей той же линии, не получивших ген столбнячного токсина, но выше, чем у мышей дикого типа с нормальной продукцией лептина. Интересно, что синтез кортикостерона не изменился после введения FGF1. Авторы предположили, что некоторые AgRP-нейроны пептид не подавляет. Также кровь экспериментальных грызунов, в отличие от контролей, содержала больше лактата, что указывало на более интенсивное усвоение глюкозы печенью и гликолиз.

Таким образом, полученные на доклинических моделях результаты подтверждают важную роль AgRP-нейронов в развитии гипергликемии, но не ожирения, при сахарном диабете 2 типа. По мнению авторов работы, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, почему возрастает активность этой популяции в гипоталамусе и как ее регулировать. Ответы на эти вопросы откроют возможность для разработки терапии, направленной на «успокоение» AgRP-нейронов.

Нейрофиброз вызывает резистентность к инсулину и ожирение