Предложен новый способ очистки тканей от стареющих клеток

Американские ученые показали, что активация инвариантных естественных киллерных Т-клеток (iNKT) ведет к уничтожению стареющих клеток в белом жире и легких мышей.

Удаление старых клеток — перспективный способ борьбы со старением и отдельными заболеваниями, такими как фиброз печени и легких, артрит, диабет или деменция. В здоровых тканях стареющие клетки уничтожаются клетками иммунной системы, но при старении организма или патологии их активность спадает. Для уничтожения стареющих клеток можно использовать CAR-T-терапию, нацеленную на рецептор активатора плазминогена урокиназного типа (uPAR). Этот белок активно экспрессируется на многих старых клетках, однако не на всех. Препараты-сенолитики нацелены на антиапоптотические пути и тем самым способствуют запуску апоптоза, подавленного в стареющих клетках. Но они могут быть токсичными и для других клеток, и это приводит к побочным эффектам

Рецептор uPAR не появляется, например, на стареющих клетках-предшественниках адипоцитов. Такие стареющие преадипоциты накапливаются в белом жире мышей, которые получают богатую жирами диету, и у людей с ожирением. Чтобы найти механизмы, с помощью которых иммунная убивает эти клетки, американские ученые использовали секвенирование РНК единичных клеток и установили, что на стареющих преадипоцитах активно экспрессируется рецептор CD1d. На этом рецепторе клетки презентируют липидные антигены, например, альфа-галактозилцерамид (α-GalCer), которые распознаются iNKT-клетками.

Инвариантные естественные киллерные Т-клетки имеют два преимущества, которые делают их перспективными для сенолитической терапии. Во-первых, все они несут уникальный рецептор, липидных антигенов (поэтому их и назвали «инвариантными») и могут избирательно активироваться α-GalCer. Во-вторых, активация кратковременна, и это позволяет избежать бесконтрольного и длительного цитолитического эффекта. У стареющих людей количество и активность iNKT снижаются.

Исследователи проверили, можно ли очистить ткани от старых клеток, активировав iNKT с помощью альфа-галактозилцерамида. Когда мыши с ожирением получали внутрибрюшинную инъекцию α-GalCer, у них резко возрастало число iNKT, снижалось число стареющих клеток и нормализовалось содержание глюкозы в крови. При этом сам по себе α-GalCer не обладает сенолитическим эффектом, что показали эксперименты in vitro, — он действует через клетки иммунной системы. Кроме того, активные iNKT, изолированные из жировой ткани одной мыши и введенные мышам-реципиентам, уничтожали старые преадипоциты в их организмах.

Авторы также выяснили, будет ли этот механизм работать в других тканях, например, на мышиной модели фиброза легких. Когда таким мышам назначали α-GalCer, в их легких также сокращалось число стареющих клеток. Эксперименты с человеческими клетками подтвердили, что активированные iNKT преимущественно токсичны для стареющих фибробластов легких в культуре.

Пока неясно, какова роль рецептора CD1d в распознавании стареющих клеток iNKT-клетками; детали этого процесса нуждаются в дальнейшем исследовании. Поскольку активированные iNKT производят цитокины — сигнальные белки, которые в свою очередь оказывают влияние на другие иммунные клетки, — возможно, к прямому механизму действия добавляется непрямой.

Авторы надеются, что активация iNKT клеток найдет применение в терапии различных заболеваний, связанных с клеточным старением. Руководитель работы Анил Бхушан занимается исследованиями диабета, и он впервые обратил внимание на iNKT-клетки, когда была установлена их связь со старением бета-клеток поджелудочной железы. Биотехнологическая компания Deciduous Therapeutics, где Бхушан является соучредителем, планирует найти этому открытию практическое применение в ближайшие несколько лет.