Предложена модель, объясняющая долговременную потерю обоняния после COVID-19

Аносмия (потеря обоняния) развивается у большинства людей с COVID-19, а у некоторых остается и после выздоровления. Считается, что коронавирус действует на обонятельный эпителий, который выстилает обонятельную щель. Однако после исчезновения вируса эпителий восстанавливается. Почему же у некоторых людей обоняние не возвращается? Несмотря на большой интерес к этой теме, до настоящего времени никто не исследовал обонятельные ткани пациентов, страдающих от долговременного нарушения обоняния. В новой работе исследователи из США взяли биопсию обонятельного эпителия девяти таких пациентов, после чего изучили образцы иммуногистохимическими методами, а также с помощью секвенирования РНК единичных клеток. В качестве контролей выступали люди, переболевшие и не переболевшие COVID-19, с нормальным обонянием.

Сначала исследователи подтвердили, что полученные образцы относятся именно к обонятельному эпителию, так как в них присутствовали обонятельные нейроны. Ни в одном образце не обнаруживался SARS-CoV-2. Тем не менее, у людей с нарушением обоняния, но не у контролей, отмечали инфильтрацию CD45+ иммунных клеток. У них также чаще встречались CD3+ T-клетки.

Секвенирование РНК единичных клеток показало, что в обонятельном эпителии присутствуют разные подтипы T-клеток. В частности, у пациентов с нарушенным обонянием было много резидентных CD8+ T-клеток, принадлежащих к кластеру 5 (γδ T-клеток). Интересно, что выявленные в этих экспериментах γδ T-клетки экспрессировали воспалительный цитокин — интерферон γ. При этом никакие клетки не экспрессировали интерфероны I типа (ассоциированные с острой вирусной инфекцией). Поддерживающие клетки и обонятельные нейроны экспрессировали рецепторы интерферона γ, а также рецепторы некоторых других сигнальных лигандов, выделяемых γδ T-клетками.

В дополнительной когорте из 13 пациентов с нарушением обоняния авторы изучили цитокины и хемокины слизи. Уровни IL-1β и TNF-α не были повышены, однако был повышен уровень IFN-λ1, провоспалительного цитокина, а также IFN-α2, но незначительно.

Миелоидные клетки присутствовали в обонятельном эпителии как у пациентов с нарушенным обонянием, так и у контролей. Однако у пациентов было больше CD207+ дендритных клеток, что может способствовать наблюдаемой у них инфильтрации иммунных клеток. С другой стороны, противовоспалительных M2 макрофагов у пациентов с нарушенным обонянием было меньше. Это интересно, так как M2 макрофаги могут способствовать заживлению.

В ходе острой инфекции SARS-CoV-2 заражает поддерживающие клетки. У пациентов с нарушенным обонянием даже после выздоровления транскриптомы этих клеток отличались от контролей. Так, были повышены уровни генов, вовлеченных в презентацию антигенов и интерфероновый сигналинг. С другой стороны, не были изменены уровни маркеров острой вирусной инфекции (CXCL10, PTX3 или CD46). Транскриптов SARS-CoV-2 также найдено не было.

У людей с нарушенным обонянием было меньше обонятельных нейронов. Тем не менее, число клеток, экспрессировавших обонятельные рецепторы, не снижалось, как и уровень экспрессии этих рецепторов, что отличает эти образцы от тех, что были получены у людей, погибших от COVID-19.

Исследователи предложили модель, согласно которой нарушение обоняния развивается из-за снижения числа зрелых обонятельных нейронов. Это снижение, в свою очередь, происходит из-за инфильтрации иммунных клеток в обонятельный эпителий, а также изменений в функционировании поддерживающих клеток.

Потеря обоняния при COVID-19 зависит от замены одного нуклеотида