Предложена система для раннего выявления нескольких сотен генетических заболеваний

Институт детской геномной медицины Рэди в Сан-Диего (RCIGM) опубликовал статью, в которой описывается масштабируемый прототип системы скрининга новорожденных на генетические заболевания и диагностики с помощью быстрого полногеномного секвенирования (rapid Whole Genome Sequencing, rWGS). В разработке принимали участие Детская больница Рэди, факультет педиатрии Калифорнийского университета в Сан-Диего, Illumina, Alexion (дочерняя компания AstraZeneca, специализируется на разработке орфанных препаратов), сеть больниц Mass General Brigham, Институт Бродов, Медицинская школа Гарварда и ряд других компаний и научных центров.

Метод rWGS привлекателен для скрининга новорожденных, поскольку одновременно исследуются почти все генетические заболевания, а времени затрачивается не больше, при биохимическом анализе сухих пятен крови с помощью масс-спектрометрии (NBS-MS). Геномную ДНК хорошего качества можно получать из тех же сухих пятен крови, которые повсеместно используют для скрининга новорожденных на основные наследственные заболевания («пяточный тест»). Экспоненциальное снижение стоимости секвенирования, создание больших баз данных, совершенствование методов анализа данных и выработки рекомендаций для врачей делают секвенирование все более перспективным для диагностики, отмечают авторы.

Система NBS-rWGS выполняет как скрининг, так и диагностику и является самообучающейся: результаты улучшаться со временем. «В настоящее время для скрининга новорожденных в Соединенных Штатах рекомендовано только 35 основных генетических заболеваний, тогда как их известно более 7200. — сказал первый автор статьи Стивен Кингсмор, президент и генеральный директор RCIGM. — Исходы для новорожденных с генетическим заболеванием остаются плохими из-за ограниченного числа рекомендуемых обследований. С помощью NBS-rWGS мы можем быстрее увеличить это число».

Авторы использовали метод Дельфи, электронный сбор данных и консенсус группы педиатрических генетиков по шести вопросам, чтобы определить, какие нарушения будут включены в автоматизированную виртуальную систему Genome-to-Treatment (GTRх) для диагностики генетических заболеваний и руководства по неотложной помощи, которое получит лечащий врач ребенка. Из 457 рассмотренных заболеваний выбрали 388. Это опасные заболевания, которые проявляются в младенческом возрасте и могут привести к госпитализации, для них существует эффективное лечение, но без лечения высока вероятность быстрого прогрессирования, и все они могут быть диагностированы с помощью rWGS.

Авторы отобрали более 29 000 патогенных или вероятно патогенных вариантов, связанных с этими 388 заболеваниями. Симуляцию работы системы NBS-rWGS провели на 454 707 индивидах, чьи данные содержатся в UK Biobank. Специфичность достигла 99,7%.

Затем авторы ретроспективно оценили аналитическую эффективность NBS-rWGS на геномных данных 2208 детей, которые попадали в отделения интенсивной терапии с подозрением на генетические нарушения, и 2168 их родителей. Симуляция NBS-rWGS выявила 104 из 119 диагнозов, ранее поставленных с помощью секвенирования, и получила еще новых 15 результатов. Отрицательная прогностическая ценность и чувствительность NBS-rWGS (99,6% и 88,8% соответственно) были несколько выше, чем у диагностической rWGS. Более ранние вмешательства могли заметно улучшить результаты лечения и снизить вероятность госпитализаций у 43 из 104 детей в критическом состоянии.

Таким образом, NBS-rWGS обнаружила у 15 новорожденных генетические заболевания, которые были пропущены при обычном скрининге. Кроме того, у 60 из 104 детей с генетическими заболеваниями, выявленными с помощью имитации NBS-rWGS, выполнение NBS-rWGS в течение пяти дней после рождения сократило бы время постановки диагноза в среднем на 73 дня. В этом случае у семи из этих детей симптомы вообще не появились бы.

Например, младенец с дефицитом фактора свертываемости крови XIIIA был госпитализирован в возрасте 5 недель с парезом мышц половины тела после внутричерепного кровоизлияния. Назначение фактора XIII в первую неделю жизни помогло бы избежать этого катастрофического события, отмечают авторы.

Четырнадцатого июня 2022 года RCIGM официально запустила NBS-rWGS под новым названием BeginNGS (Newborn Genomic Sequencing). Клиническое исследование оценит эффективность BeginNGS для диагностики и предоставления рекомендаций по лечению около 400 тяжелых генетических состояний. Также будет оценена полезность GTRx для врачей, вынужденных принимать решения о лечении редких заболеваний, с которыми каждый врач на протяжении своей карьеры сталкивается считанные разы. На последующих этапах начнется набор участников для расширенного тестирования — до 500 расстройств. Конечная цель BeginNGS — стать стандартом скрининга генетических заболеваний, ежегодно тестировать на 1000 патологий с помощью секвенирования около 3,7 млн новорожденных в США. «Мы приглашаем группы со всего мира присоединиться к консорциуму BeginNGS в исследованиях по внедрению NBS-rWGS в различных популяциях», — пишут авторы статьи.

Одну из потенциальных проблем авторы видят в том, чтобы сохранить нынешний 98-%-ный охват новорожденных скринингом, при том, что будет необходимо получать согласие родителей на секвенирование, анализ данных и вторичное использование геномной информации. По их мнению, это возможно при «использование безопасной, частной, контролируемой родителями платформы данных с прозрачными правами, которые передаются ребенку в возрасте согласия».

Экономическая эффективность NBS-rWGS пока не исследовалась. Однако цена NBS-MS на 35 заболеваний в большинстве штатов, по-видимому, не превышает 220 долларов, а стоимость rWGS реально снизить до 100 долларов, особенно при условии высокой производительности и автоматизации. Авторы подчеркивают, что секвенирование и масс-спектрометрия взаимодополняемы и должны применяться одновременно для наилучшего результата.

Эксперты об орфанных заболеваниях в России