Медицинская генетика и фармкомпании против орфанных заболеваний

В рамках Всероссийского научно-практического конгресса «Орфанные болезни» 10 июня в Москве состоялся круглый стол «Терапия будущего. Обеспечение развития генетических технологий в текущих экономических условиях — исследования, разработки, материально-техническое оснащение». Модераторами дискуссии были директор ФГБНУ «МГНЦ», главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России, президент Ассоциации медицинских генетиков России, академик Сергей Куцев и советник Министра промышленности и торговли Российской Федерации Алексей Алехин.

Проблема генетической диагностики в том, что она очень малотиражная, отметил Игорь Коробко, директор Департамента науки и инновационного развития МЗ РФ. Никто не станет проводить испытания тест-системы, которая будет использоваться десять раз в год. Кроме того, непонятно, на ком ее исследовать: пациентов с каждым конкретным заболеванием очень мало. В других странах внедрение подобных тестов регулируется отдельно, малотиражные тесты могут использоваться без регистрации, по упрощенной процедуре. Аналогичное разрешение в РФ вступило в силу с 1 марта (согласно постановлению Правительства от 24 ноября 2021 года № 2026).

В текущей ситуации есть готовность проработать вопрос с Росздравнадзором об использовании секвенаторов, не зарегистрированных как медицинские изделия. Однако разрешение на использование таких приборов не должно сказаться на качестве результатов и здоровье пациентов.

В России скоро будет начата программа по внедрению расширенного неонатального скрининга, напомнил Сергей Куцев. При этом нет зарегистрированного прибора для тандемной масс-спектрометрии, среди полногеномных секвенаторов, разрешенных для использования в медицине, имеется доступ только к китайскому прибору, аналогичному MiSeq от Illumina. Нужны новые возможности, например, принятие решений по результатам сравнения того или иного прибора с MiSeq: если прибор обеспечивает сравнимое качество, его можно использовать. Игорь Коробко ответил, что вариант с получением разрешения на использование конкретного оборудования, которое стоит в лаборатории и возможности которого понятны, обсуждается. Скажем, характеристики приборов от китайской компании BGI известны, но абстрактный, никому не известный прибор разрешать невозможно.

Применение любого медизделия должно взвешиваться на весах, на одной чаше которого риск, на другой положительный эффект от диагностики, сказал Денис Ребриков, проректор Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова. По его мнению, Росздравнадзор видит только чашу с риском, даже если риск — один случай на сто миллиардов, но когда люди не получают лечения и от этого страдают, вред еще больше. Игорь Коробко заметил, что не согласен с этим утверждением: сама возможность использовать для IVD незарегистрированные медицинские изделия говорит о том, что регуляторы отошли от такого подхода. Сергей Куцев добавил, что цена ошибки может быть очень высокой. Бывали случаи, когда пациенту диагностировали болезнь Помпе, назначали дорогостоящее лечение, а потом оказывалось, что у него другой тип повреждения нервных и мышечных клеток, и лечение было бессмысленным.

Григорий Ревазян, начальник отдела развития медицинской техники и технологий Департамента радиоэлектронной промышленности Минпромторга, отметил, что появлению новых решений мешает неуверенность в спросе. Российские разработки неохотно закупают, даже если они не уступают Китаю по цене и качеству. По вопросу о секвенаторах он ответил: «Если будет стоять задача с четкими техническими требованиями, мы профинансируем».

Мы привыкли считать медицину консервативной, заметил Сергей Куцев, однако российская медицина более прогрессивна, чем промышленность, которая не ставит задач на будущее. Никто не строит конкретных планов о том, какое оборудование понадобится через 5 лет: «А если бы задача ставилась, мы могли бы успевать».

«Выступлю на стороне государства», — сказал Василий Ряженов, завкафедрой регуляторных отношений в области обращения лекарственных средств и медицинских изделий ПМГМУ им. И.М. Сеченова. Не все технологии будут востребованы и не по любой цене. Возникает зона риска. С одной стороны, есть пациент, который не получит лечения. С другой стороны, не исключено, что держателю бюджета не удастся создать продукт и реализовать его на рынке. Нужно проводить исследования по прогнозированию риска и на основании полученных данных, учитывая не только возможности, но и затраты, планировать программы разработки.

Владимир Соболев, заместитель директора Департамента стратегического развития Минобрнауки, сообщил, что в рамках Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий проводится конкурс проектов, включающий направление по разработке лабораторного оборудования. Разработкой секвенаторов третьего поколения занимается компания «Синтол», больше ничего по генетическим исследованиям в рамках этой программы нет. Но третье поколение — аналог секвенаторов от Oxford Nanopore — это само по себе «большой прорыв». Рассматривается возможность конкурсов или финансирования проектов по разработке приборной базы — для замены импортных приборов, которые ушли с рынка, отметил Владимир Соболев.

О достижениях компании «Генериум» рассказал Дмитрий Кудлай, вице-президент компании по внедрению новых медицинских технологий. «Генериум» представил на конгрессе диагностическую платформу для неонатального скрининга — количественное определение ДНК TREC и KREC (низкие уровни в периферической крови младенца указывают на нехватку Т- и В-лимфоцитов, то есть на первичное иммунодефицитное состояние, ПИДС) и определение делеции в гене SMN1 (серповидно-клеточная анемия, СМА). Платформа позволяет одновременно проводить скрининг на ПИДС и СМА методом ПЦР в реальном времени. А неонатальный скрининг — это, как отметил Сергей Куцев, полтора миллиона новорожденных в год: такие тест-системы точно придется регистрировать.

Затем обсудили информационные технологии. Эльвира Гильманова, директор по развитию компании «Геном Эксперт», которая занимается разработкой цифровой платформы генетических данных, сообщила, что врачи-генетики пользуются многими зарубежными ресурсами, и некоторые из них сейчас закрылись для российских специалистов. В постановке диагноза задействована цепочка «педиатр — генетик — биоинформатик»; биоинформатикам нужны базы данных, врачам — системы поддержки решений. Кроме того, необходимо вести медицинские родословные: даже если у ребенка нет заболевания, но скрининг обнаружил, что он носитель патогенной мутации, это надо фиксировать. Наконец, необходимо правильно организовать накопление данных: так как пациентов с орфанными заболеваниями мало, информация о них ценна. Нужны специализированные сервисы для решения всех этих задач.

Сергей Куцев подтвердил, что обновления крупнейшего ресурса Human Genome Mutation Database теперь недоступны для российских пользователей. Правда, Денис Ребриков отметил, что его коллабораторы-биоинформатики, анализирующие данные NGS, не жалуются на отключения; «может, по VPN заходят». Проблема в другом: не отработана алгоритмика анализа данных, впрочем, как и везде в мире. До правильного понимания того, что выходит из секвенатора, «еще 90% пути».

По мнению Ребрикова, нужно вкладываться в кадры, готовить и нанимать биоинформатиков: «Ребята с биофака и МФТИ хорошие, хотя их нужно доточить напильником». По его опыту, грамотная команда биоинформатиков способна решить поставленные задачи по лечению конкретных пациентов.

Затем обсудили тему безопасности данных. Как подчеркнул Сергей Куцев, мнение всего профессионального сообщества — деперсонифицированная генетическая информация не представляет опасности ни для человека, ни для общества: «мы все одинаковые, аллели у нас отличаются, но не настолько, чтобы можно было говорить [об угрозе для кого-либо]. Денис Ребриков согласился с тем, что деперсонифицированные данные не опасны, но добавил, что если данные можно украсть, они будут украдены — «нет банков, у которых не воровали бы кредитки». По его мнению, геномные данные с привязанными персонифицированными данными должны храниться в пабликах. Где-то они все равно будут храниться в привязке, воровство исключить нельзя, и по его мнению, открытость не понесет дополнительных рисков. Куцев на это заметил: если у ребенка генетическое заболевание, которое проявится годы спустя, в 18 лет, было бы лучше, если бы окружающие об этом не знали.

Директор по доступу на рынок ЗАО «Биокад» Валентин Додонов рассказал о препаратах, которые разрабатываются в компании. Начинается клиническое исследование генной терапии СМА, препараты для терапии гемофилии A и B — на стадии разработки. Данные о пациентах «Биокад» получает из отечественных источников, в частности, от пациентских сообществ. Хотя процедура ускоренной регистрации прописана законодательно, не прописаны критерии препаратов, для которой она показана, поэтому фактически эта возможность отсутствует, но взаимодействие с регулятором по этому вопросу происходит, добавил он. Проблемой также остается обеспечение пациентам доступа к терапии, точнее, отсутствие нормативной базы для этого.

Директор ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России Дмитрий Горячев отметил, что в последние полгода виден прогресс в вопросах условной и ускоренной регистрации. Были внесены соответствующие изменения в нормативную базу ЕАЭС, аналогичные европейским процедурам. ФЗ № 61 в отношении регистрации лекарственных препаратов работает только в отношении клинических исследований, подчеркнул Дмитрий Горячев: в отношении регистрации лекарственных препаратов ориентироваться надо на нормативно-правовые акты ЕАС.

Регистрация лекарств — консервативная область. Обычно новый препарат регистрируют после фазы 3 КИ. Но с марта 2022 года появилось понятие «неудовлетворенной медицинской потребности» и стала возможной регистрация по неполным данным. Дмитрий Горячев назвал это колоссальным шагом вперед, который удалось сделать «благодаря усилиям российской большой фармы и нашим». Препараты «Биокада» поможет вывести на рынок именно процедура ЕАЭС. Можно также регистрировать зарубежные препараты без проведения локальных КИ, если они закрывают неудовлетворенные потребности.

Доклад руководителя Центра научно-практического образования ИБМХ Андрея Лисицы был посвящен облачным технологиям в медицинской генетике. Облачные технологии входят в практику из-за ограничений на закупку зарубежной вычислительной техники или высоких цен на нее. Уже сейчас облачные вычисления могут заменить дорогостоящие крупные серверы. Есть позитивный опыт решения таких задач, как сборка генома или определение мутаций, сопоставление различных выборок, — любых задач, где применяются технологии ИИ, связанные с глубоким обучением, — на Амазоне или на Yandex Cloud. Геном человека собирается за несколько часов.

«Такое ощущение, что определенный критический набор данных уже накоплен, нужна удача, — сказал Андрей Лисица. — А удача решается массовостью». Чем больше молодых исследователей, студентов и вчерашних студентов, смогут пользоваться этой технологией обработки данных, тем выше вероятность успеха. На вопрос Алексея Алехина, кто будет платить за такую массовость, Лисица ответил, что проблема оплаты компьютерных ресурсов как раз и снимается облачными технологиями: этот подход не требует мегаресурсов, а «доступен и демократичен, как общественный транспорт и Uber».

Про особенности разработки препаратов для пациентов с орфанными заболеваниями рассказал Роман Иванов, проректор по научно-техническому развитию и руководитель направления «Биотехнология научного центра генетики и наук о жизни Университета «Сириус». В странах с развитой медицинской наукой и развитой регуляторикой фармкомпании — единственные игроки на этом поле, подчеркнул он. Успехи в терапии орфанных заболеваний достигаются за счет вовлечения медицинских и научно-образовательных учреждений в разработку. Когда болезнь редкая, а риски смерти или инвалидности высокие, нужно искать подходы, ортогональные тем, что применяются при создании лекарств для распространенных заболеваний. За рубежом отработан ряд подходов, которые могут обеспечить доступ к потенциально спасающему жизнь препарату для такого больного. Есть возможность индивидуально изготавливать лекарство передовой терапии «под пациента» в медицинских центрах вне клинических исследований, что, кстати, существенно снижает нагрузку на бюджет.

В Российской Федерации подобной процедуры пока нет. Но если дополнить ФЗ №61, например, сделать возможным применение такого препарата под ответственность медработника, это может помочь. Однако для этого необходимо не только внести правки в законодательство, но и разработать детальный регламент.

Еще одна возможность – доступ в рамках клинических исследований, причем не только тех, которые инициируются фармкомпаниями, но и тех, которые инициируются врачами-исследователями крупных медицинских центров.

Так или иначе, есть много альтернативных путей доступа к жизнеспасающим препаратам. Если мы видим РФ страной с развитой биомедицинской наукой, а не просто рынком сбыта, надо внедрять соответствующие подходы, сказал докладчик.

Алексей Алехин отметил, что руководящие органы готовы к переменам. Возможен такой вариант: медицинская комиссия назначает лечение, по ее решению осуществляется ввоз либо изготовление препарата. Когда клинические исследования и полноценная регистрация — это слишком дорого и долго, лекарство может изготовляться для конкретного пациента или группы пациентов, если «их 20 или 100, да пусть даже 1000».

«Это невозможно», — сразу прокомментировал Денис Ребриков. Его доклад назывался «Персонифицированная генотерапия: терапия будущего». Частота наследственных заболеваний оценивается неверно, отметил он. Их около 7000, как можно узнать из единой медицинской базы данных известных заболеваний с генетическим компонентом OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), при этом суммарная частота всех «редких» заболеваний достигает 1% — выше, чем вероятность попасть в автомобильную аварию в городе. Все здоровые люди имеют до 6–7 гетерозиготных мутаций.

В Национальном медицинском исследовательском центре акушерства, гинекологии перинатологии имени академика В.И. Кулакова проводят полноэкзомный скриниг всех новорожденных, родители которых дают на это согласие. Пилотный проект ЭКЗАМЕН («Экзомный клинически значимый анализ мутаций единичных нуклеотидов») стартовал в феврале прошлого года. Получено уже около 10 тысяч образцов, проанализировали около 7000 экзомов. У многих детей есть фенотип, и удается объяснить, какие мутации за него отвечают. Но есть еще более страшный вариант: фенотипически нормальные дети, у которых находят мутации, означающие, что ребенок через два года умрет. Обычно такие дети начинают «диагностическую одиссею» после появления симптомов. Полноэкзомное секвенирование дает возможность узнать заранее, до клинических проявлений, что болезнь разовьется.

От СМА, как известно, лекарства есть. Но всего одобрено около десятка геннотерапевтических препаратов против различных наследственных заболеваний (еще 20 достигли фазы 3 КИ). Почему так мало? Есть несколько нозологий, для которых можно сделать лекарство, а потом продавать его за миллион долларов, чтобы отбить миллиардные инвестиции, объяснил Денис Ребриков. Но для тысяч болезней серийно выпускаемых лекарств никогда не будет, поскольку их создание экономически нецелесообразно. В России это примерно 8000 детей в год.

Однако цена лабораторного препарата без регистрации и без серийного выпуска существенно ниже. «Мы делаем “Золгенсму” в лаборатории, одну дозу, за 10 тысяч долларов». Большая часть средств уходит на регистрацию препарата.

Сейчас в России создано несколько научно-образовательных комплексов полного цикла. Среди них есть и такие, которые позволяют делать геннотерапевтические препараты и биомедицинские клеточные препараты, сначала в лабораторных условиях, потом и по стандартам GMP.

«Но мы упремся в том, что нет способов легального применения», — сказал Ребриков. Врач не берет на себя риски, он спрашивает, посадят ли его, если он сделает укол и что-то пойдет не так, и ответ на этот вопрос, к сожалению, утвердительный. Необходимо разделить риски, сделать так, чтобы решения принимали комиссия, локальный этический комитет или ученый совет. В этом случае врач мог бы колоть спокойно. Необходимо внести изменения в ФЗ № 61 «Об обращении лекарственных средств», в статью 13 о государственной регистрации препаратов, а также в Правила регистрации и экспертизы ЕАЭС.

Екатерина Мельникова (ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России) прокомментировала решение Евразийской экономической комиссии № 36 от марта 2022 года «О внесении изменений в Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Теперь на территории государств-членов ЕАЭС можно назначать незарегистрированные лекарственные препараты по решению уполномоченного органа, по жизненным показаниям для конкретного пациента или если это высокотехнологичные препараты, также предназначенные для отдельных пациентов. Упрощен допуск на рынок препаратов против орфанных заболеваний.

В рамках нового проекта можно сделать 500 аденовирусных доставок в год, все разные, сказал Денис Ребриков. Но зарегистрировать их в настоящий момент невозможно. Он добавил, что исследования безопасности на животных должны делаться и делаются; их можно выполнить за два месяца: «эффективность не успеваем, но безопасность делаем».

Подводя итоги, Алексей Алехин заявил, что для него лично остается открытым вопрос о потребности и прогнозировании, как и вопрос о постановке задачи разработчикам и производителям. «Необходимо подумать над ответственностью и законодательной защитой врача, и мы берем эту задачку на себя», — сказал он.