Предварительная стимуляция врожденного иммунитета не дает размножаться коронавирусу

Ученые показали, что интерфероновый ответ клеток эпителия дыхательных путей на коронавирус динамичен и отражает изменения вирусной нагрузки. В экспериментах на органоидах предварительная индукция интерферонового ответа риновирусом блокировала репликацию SARS-CoV-2.

Credit:
Kateryna Kon | 123rf.com

Ученые из США проверили, насколько эффективно врожденный иммунный ответ ограничивает репликацию SARS-CoV-2 на ранних стадиях инфекции.

Известно, что успешная репликация коронавируса — одно из условий, необходимых для прогрессии COVID-19. Противовирусный интерфероновый ответ препятствует репликации вирусов на слизистых, однако ранее было показано, что SARS-CoV-2 противостоит этому ответу и задерживает его. Авторы новой работы изучали раннюю динамику взаимодействия вируса с клетками хозяина в человеческой носоглотке, используя образцы от пациентов, а также оценили последствия модулирования иммунного ответа на органоидах эпителия дыхательных путей.

Транскриптомный анализ назофарингеальных мазков от 30 пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, и восьми здоровых индивидов выявил значительное повышение экспрессии генов, стимулируемых интерфероном (ISG) на фоне инфекции. В число этих генов вошли транскрипты OASL, IFIT2 и CXCL10, ранее ассоциированные с респираторными инфекциями. Основываясь на своих предыдущих исследованиях, ученые выбрали CXCL10 в качестве количественного биомаркера индукции ISG и применили этот биомаркер к расширенной выборке образцов. Уровень CXCL10 был выше в образцах с более высокой вирусной нагрузкой. Кроме того, индивидуальная динамика вирусной РНК при отборе мазков в разных временных точках у одного пациента коррелировала с динамикой CXCL10.

Детально кинетику репликации SARS-CoV-2 и ответа клеток на нее изучили на органоидах эпителия человеческих дыхательных путей. При заражении органоидов SARS-CoV-2 вирусная нагрузка быстро увеличивалась в течение первых 72 часов, затем выходила на плато. Экспрессия ISG и уровень CXCL10 в среде росли в период с 72 часов до 96 часов после заражения. В целом результаты анализов in vitro и in vivo говорят о том, что SARS-CoV-2 реплицируется экспоненциально в течение первых нескольких дней после заражения и перед пиком антивируса ответа клеток.

Усилить ответ ISG перед заражением SARS-CoV-2 можно, используя другой вирус. Ученые остановились на риновирусе (RV), так как этот патоген детектируется в верхних дыхательных путях человека чаще всего. RV индуцировал экспрессию ISG в органоидах на третий день после заражения. В это время органоиды инфицировали SARS-CoV-2. Быстрого роста коронавирусной нагрузки в течение 72 часов не наблюдалось, то есть инфекция RV блокировала репликацию SARS-CoV-2.

С помощью ИФА питательной среды ученые показали, что RV стимулирует синтез интерферонов типа III — основного фактора противовирусного ответа. Кроме того, на ранних этапах инфекции SARS-CoV-2 экспрессия ISG была значительно выше в органоидах, зараженных RV.При этом RV заражал лиши небольшую популяцию клеток органоида, а интерфероновый ответ наблюдался во всех.

Блокирование индукции ISG с помощью ингибитора BX795 восстанавливало репликацию SARS-CoV-2 в органоидах, предварительно зараженных RV, но не в контрольных, зараженнных только коронавирусом. Это значит, что репликацию коронавируса подавляет гетерологичный интерфероновый ответ. Гомологичная индуция ISG влияла на репликацию коронавируса только в том случае, если стартовая вирусная нагрузка была очень низкой.

Полученные результаты говорят о том, что защита эпителия дыхательных путей, опосредованная ISG, динамична и при некоторых обстоятельствах значительно сдерживает репликацию SARS-CoV-2 на ранних этапах инфекции.

По словам авторов, их работа может объяснить, почему в сезон простуд снижается частота заражений другими вирусами. Взаимодействие между респираторными вирусами, предположительно, задает лимит их совместной циркуляции.

Источник

Nagarjuna R. Cheemarla, et al. // Dynamic innate immune response determines susceptibility to SARS-CoV-2 infection and early replication kinetics. // Journal of Experimental Medicine (2021) 218 (8): e20210583; DOI: 10.1084/jem.20210583

Пресс-релиз

Добавить в избранное

Вам будет интересно