При повторных иммунизациях против ВИЧ образуются антитела к ранее выработанным антителам

Идет разработка вакцины от ВИЧ, в ходе которой ученые пытаются получить широконейтрализующие антитела многократным введением антигенов ВИЧ. Исследователи из США, Нидерландов и Швейцарии показали, что в организме кроликов и макак-резусов образуются также антитела к ранее выработанным антителам против ВИЧ. Такие антитела называют антиидиотипическими. Авторы обнаружили несколько их видов, в том числе антитело, нацеленное на эпитоп, состоящий сразу из двух других антител.

Credit:
123rf.com

В настоящее время стратегии вакцинации против ВИЧ направлены на получение широконейтрализующих антител (bnAb, ШНАт) с использованием модифицированных тримеров белка оболочки вируса Env в качестве антигена. Ученые устраняют ответ на нецелевые эпитопы и направленно воздействуют на созревание специфических В-клеток с помощью антигенов, которые специально были разработаны для управления соматическими гипермутациями – SOSIP (Подробнее — в обзоре на PCR.NEWS).

В первую очередь антитела нацелены на иммунодоминантный неоэпитоп в основании тримера Env. Но они также могут быть направлены на вариабельную область Fab-фрагмента других антител. Эпитопы для таких антител называются идиотопами, а сами антитела — антиидиотипическими. Согласно теории иммунной сети, в организме образуются целые «цепочки» из антител, которые начинаются с тех, что вырабатываются в ответ на антиген (Ab1). Они вызывают выработку антиидиотипических антител (Ab2), которые, в свою очередь, стимулируют синтез антиидиотипических антител к ним самим (Ab3) и так далее.

Ученые из США, Нидерландов и Швейцарии описали антиидиотипические антитела, обнаруженные после повторной вакцинации кроликов и макак-резусов иммуногенами SOSIP. Они использовали картирование поликлональных эпитопов на основе электронной микроскопии (electron microscopy-based polyclonal epitope mapping, EMPEM) для реконструкции иммунных комплексов (IC) и связанных с ними антител (anti-IC Ab).

Сначала исследователи провели EMPEM с негативным окрашиванием (nsEMPEM) и оценили иммуногенность антигена 16055 SOSIP.v8.3 у кроликов. У одного кролика были найдены поликлональные антитела, нацеленные на базовый неоэпитоп и смежные области gp41 в составе отдельных иммунных комплексов. Эти антитела, по-видимому, контактировали друг с другом, и ученые провели крио-EMPEM, чтобы изучить их подробней. Они использовали специальный конвейер обработки изображений, который распознавал границу между эпитопом Env, антигенсвязывающим участком первичного антитела и связанным с ними антиидиотипическим антителом и позволял находить частицы, содержащие именно anti-IC Abs.

Исследователи стаже смоделировали структуры, полученные с разрешением 3,3–5,8 Å для шести антиидиотипических антител вида Ab2α — тех, что распознают идиотопы, расположенные за пределами сайта связывания антигена, но в вариабельной области первичного антитела. Два из них не попадали под классическое определение — их антигенсвязывающие участки контактировали с иммуногеном, а не с идиотопом на соседнем антителе. Однако они подчеркивают способность иммунной системы генерировать антитела, которые могут плотно облеплять антиген с разных сторон. Ученые определили анти-IC с таким взаимодействием как антитела класса I.

У другого кролика было обнаружено антиидиотипическое антитело класса II. Оно взаимодействовало с иммунным комплексом, сформированным «гликановой дыркой» N241 антигена B41 SOSIP и областью, определяющей комплементарность (CDR), первичного антитела. Еще у одного кролика выявили антитело III класса, которое было нацелено на эпитоп, полностью состоящий из каркасных участков тяжелой цепи антитела, связанного с антигеном 16055 SOSIP. Его удалось картировать с высоким разрешением (3,3 Å), что позволило построить точную атомную модель с помощью ModelAngelo. Области этого антитела, определяющие комплементарность (HCDR3 и LCDR3), содержали ароматические аминокислотные остатки: тирозин в положениях 93 и 94 легкой цепи и тирозин и фенилаланин в положениях 96 и 98 тяжелой цепи. Один из них как раз и образует контакт с первичным антителом.

В экспериментах на макаках-резусах ученые нашли антиидиотипическое антитело класса IV. Структурная модель содержит целых три антитела, одно из которых нацелено на поверхностный эпитоп белка gp120, второе — на петлю его вариабельного региона V5. Третье, антиидиотипическое, антитело связывается с эпитопом, образованным этими двумя антителами. Такой механизм, при котором анти-IC антитело направлено на идиотоп, состоящий из двух других антител, описан впервые.

Ученые выяснили, когда анти-IC антитела появляются в организме лабораторных животных, проведя серию nsEMPEM с использованием образцов сыворотки, собранных в разных временных точках. У кроликов они вырабатываются на 22-й неделе после второй бустерной иммунизации вместе с расширенным репертуаром антител против других эпитопов. У макак они появились после третьей усиливающей иммунизации на 38-й неделе.

В целом, антитела могут быть перенаправлены на эпитопы, представленные на иммунных комплексах, что может «отвлечь» иммунитет от генерации широконейтрализующих антител. По словам авторов статьи, «об антиидиотипических антителах еще многое предстоит понять, они представляют собой дополнительный ненейтрализующий иммунный ответ, который может конкурировать с функциональными ответами антител».

Вакцина против разных штаммов ВИЧ стала на шаг ближе?

Источник:

Sharidan Brown, et al. Anti–immune complex antibodies are elicited during repeated immunization with HIV Env immunogens. // Sci. Immunol. 10, eadp5218(2025). DOI: 10.1126/sciimmunol.adp5218

Добавить в избранное