При раке могут образовываться иммуногенные вирусоподобные капсиды

Известно, что некоторые белки, закодированные генами ретротранспозонного происхождения, сохранили способность образовывать вирусоподобные капсиды при выходе из клеток. Например, белок Arc, образующий такие частицы, участвует в обеспечении коммуникаций между нейронами. Arc относится к белкам, гомологичным gag — белку капсида ретровирусов, как и продукты генов PNMA1 и PNMA2. Их биологические функции неизвестны, однако в крови и спинномозговой жидкости пациентов с неврологическими паранеопластическими синдромами, сопровождающими некоторые виды рака, были обнаружены аутоантитела к белкам PNMA1 и PNMA2.

Авторы новой статьи в журнале Cell попытались выяснить роль вирусоподобных капсидов из белка PNMA2 в таких синдромах. Проведя филогенетический анализ гена PNMA2, они показали, что он произошел от ретротранспозона Ty3/mdg4 (ранее известного как Ty3/gypsy). У общего предка всех плацентарных млекопитающих этот ген появился около 100 миллионов лет назад. РНК-секвенирование разных тканей показало, что белок PNMA2 экспрессируется в нейронах гиппокампа и коры головного мозга млекопитающих, в меньшей степени — в олигодендроцитах и в глиальных клетках.

Затем ученые получили рекомбинантный белок PNMA2 в кишечной палочке и продемонстрировали, что он действительно может спонтанно собираться в вирусоподобные капсиды. При этом эксперименты на нейронах крысы в культуре показали, что такие капсиды выходят из клеток без мембранной оболочки. Обычно капсиды ретровирусов, а также вирусоподобные капсиды из белка Arc выходят из клеток с оболочкой, подобно внеклеточным везикулам. В то же время некоторые другие вирусы, в том числе аденовирусы и аденоассоциированные вирусы, тоже выходят из клеток без мембраны. Учитывая, что такие вирусы применяются в генной терапии, важно узнать механизм их выхода из клеток, а в качестве модели для таких исследований можно использовать капсиды из белка PNMA2, отмечают авторы.

Вирусоподобные капсиды из PNMA2 оказались иммуногенными. Когда мышам делали внутрибрюшинные инъекции очищенных рекомбинантных капсидов, и у них наблюдалась аутоиммунная реакция даже без использования адъюванта: в крови животных обнаруживались аутоантитела к PNMA2, которые распознавали шипы на поверхности капсидов. Если же мышам вводили мутантный белок PNMA2, неспособный собираться в капсиды, такой реакции не было.

Авторы детально охарактеризовали иммунный ответ, который запускался при введении мышам капсидов из PNMA2. Инъекции приводили к созреванию дендритных клеток, это, в свою очередь, способствовало выработке цитокинов, активирующих Т-клетки. Что интересно, такой каскад запускали и интактные, и мутантные белки PNMA2, хотя в последнем случае цитокинов вырабатывалось меньше. Эта разница может объяснять, почему в ответ на введение мутантных белков, не собирающихся в капсиды, у мышей не вырабатывались аутоантитела.

Эндогенные ретровирусы могут участвовать в развитии рака и нейродегенеративных заболеваний. Ученые предположили, что вирусоподобные капсиды из PNMA2 участвуют в развитии неврологического паранеопластического синдрома, при котором вырабатываются аутоантитела к PNMA2. Согласно их гипотезе, аутоиммунную реакцию может провоцировать выработка больших количеств PNMA2 опухолями вне ЦНС. Например, этот белок синтезируют некоторые опухоли легких и яичек. Так как обычно PNMA2 экспрессируется только в мозге, его обилие в других тканях способно вызвать аутоиммунную реакцию — иммуная система начнет атаковать и те участки мозга, которые вырабатывают PNMA2 в норме.

Когда мышам вводили рекомбинантные капсиды из белка PNMA2, у них развивались трудности с обучением и нарушения памяти. Однако у животных не было воспаления, которое характерно для пациентов с паранеопластическим синдромом. Соответственно, это заболевание нельзя смоделировать простыми инъекциями PNMA2 мышам. Кроме того, еще предстоит узнать, что именно приводит к возникновению неврологических симптомов при паранеопластическом синдроме: аутоантитела к PNMA2, иммунные клетки, проникающие в мозг, или оба фактора. Когда это будет выяснено, появится возможность подобрать лекарство, действующее направленно против антител или иммунных клеток.

Биологические функции PNMA2 в норме до сих пор остаются неизвестными, хотя, вероятно, они связаны с передачей сигналов между клетками в мозге. Ученые предполагают, что эти функции белку помогает выполнять его вирусоподобные свойства, как и в случае с белком Arc. Так как капсиды из PNMA2 не переносят в себе никаких нуклеиновых кислот, вероятно, в сигналинге принимают участие сами капсиды. Более подробное изучение таких сигнальных путей поможет лучше понять процессы, лежащие в основе межклеточных коммуникаций.

Ретротранспозон Lx9c11 контролирует иммунный ответ на вирусную инфекцию у мышей