При жирной диете кишечный микробиом производит вещества, повышающие риск рака

Колоректальный рак занимает четвертое место среди причин смерти от онкозаболеваний. Есть данные, подтверждающие, что на его развитие влияют диета и состав микробиома, однако причинно-следственные связи остаются не вполне ясными. В новом исследовании, результаты которого опубликованы в Cell Reports, оценивалось влияние жирной пищи на предрасположенность к колоректальному раку у мышей.

Диеты с высоким содержанием животных жиров изменяют микробиом, а также увеличивают продукцию желчных кислот (ЖК), которые синтезируются в печени из холестерина, затем конъюгируются с глицином и таурином и поступают в желчный пузырь, из которого высвобождаются при появлении пищи в кишечнике. Желчные кислоты играют важную роль в пищеварении, поскольку способствуют всасыванию липидов и жирорастворимых витаминов. В результате кишечно-печеночной циркуляции большая часть ЖК поступает обратно в печень, а меньшая часть модифицируется микрофлорой в нижних отделах кишечника. При этом образуются вторичные ЖК, токсичные в отношении колоноцитов, однако они удаляются из организма вместе с фекалиями.

У желчных кислот есть и специфическое действие. Они являются лигандами связанного с G-белком рецептора BA (TGR5) и нескольких ядерных рецепторов, в том числе рецептора фарнезоида X (FXR), который обеспечивает «обратную связь», контролируя транскрипцию генов-регуляторов синтеза и транспорта ЖК. Ранее авторы показали, что диеты с высоким уровнем жиров повышают содержание ЖК, ингибирующих FXR, в том числе тауро-бета-мурихолевой и дезоксихолевой. FXR контролирует также деление стволовых клеток, поэтому его ингибирование повышает вероятность рака.

С другой стороны, известно, что у пациентов с колоректальным раком снижается разнообразие микробиома и повышается уровень вторичных ЖК — литохолевой и дезоксихолевой кислоты. В новой работе авторы решили выяснить больше подробностей о связях между диетой, микробиомом, желчными кислотами и новообразованиями. «Мы сфокусировались на том, как питание с высоким содержанием жиров влияет на микробиоту кишечника и изменяет количество желчных кислот, приводя кишечник к воспаленному и болезненному состоянию», — говорит первый автор работы Тин Фу (Институт биологических исследований Солка, Ла-Хойя).

В качестве биологической модели были выбраны мыши с мутантным аллелем гена APC (APC^min/+), способствующим возникновению неоплазии преимущественно в области подвздошной кишки; но только богатая жирами диета вызывает у таких мышей прогрессию аденомы до аденокарциномы. В группе сравнения были животные без мутаций. Обе группы в свою очередь делились на две: одной подгруппе давали обычную диету, другой — диету, богатую жирами. Состав микробиома определяли путем секвенирования генов 16S рРНК и шотган-секвенирования образцов из слепой кишки. Состав жирных кислот в слепой кишке и сыворотке крови изучали с помощью жидкостной хроматографии — масс-спектрометрии.

Разнообразие микробиома у мышей дикого типа было снижено на жирной диете по сравнению с нормой, при этом, что примечательно, мутация APC на разнообразие слабо повлияла. В кишечниках мышей, питавшихся жирной пищей, увеличилось количество бактерий Ileibacterium valens и Ruminococcus gnavus, способных синтезировать «неклассические» конъюгаты ЖК с аминокислотами. Количество таких конъюгатов также возросло, причем они обнаруживались в кишечнике, а не в крови. Вообще, влияние диеты на ЖК было сильнее выражено в слепой кишке, чем в сыворотке, что подтверждает роль микробиома в этих изменениях. Есть указания на биологическую активность обнаруженных конъюгатов, в частности, на взаимодействия с FXR и TGR5 и влияния на сигнальный путь Wnt.

Таким образом, в новой работе раскрыты конкретные механизмы, за счет которых жирная диета повышает вероятность колоректального рака; важную роль здесь играют определенные виды бактерий и продукты их метаболизма.

Микробиом кишечника влияет на тяжесть коронавирусной инфекции