Продукты распада белков служат биомаркерами возраста у собак

Хотя лабораторные исследования биологии старения привели к значительным прорывам, их результаты часто сложно применить в реальном мире, где господствует разнообразие генотипов и условий окружающей среды. Геронтология остро нуждается в универсальных биомаркерах, применимых к широкому кругу видов, включая человека. В этом контексте домашние собаки служат перспективной моделью. Многие факторы среды у них общие с людьми, а генетическое разнообразие крайне высоко. При этом продолжительность жизни домашних собак коротка по сравнению с человеческой, что позволяет исследователям быстрее получать результаты. Изучению возрастных изменений у собак посвящен консорциум Dog Aging Project, цель которого — охарактеризовать диапазон паттернов старения, выявить генетические и экологические факторы, формирующие вариации в нем, и определить лежащие в их основе механизмы. 

Авторы статьи в Aging Cell сосредоточились на метаболоме, поскольку на его состав влияет огромное количество вариаций генетических и экологических факторов, что делает его мощным инструментом для изучения комплексных признаков, таких как старение в естественных условиях. Ученые проанализировали метаболом плазмы крови, собранной в первый год у собак из Precision Cohort DAP. В когорту включили 784 собаки разных пород, составив ее таким образом, чтобы охватить большое разнообразие по возрасту, географии, генетике и размерам.

При помощи жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC-MS) ученые измерили в плазме крови собак уровни 133 водорастворимых метаболитов. Чтобы оценить влияние возраста, одновременно контролируя множество других факторов (включая вес, пол, статус стерилизации, время голодания, показатели общего анализа крови и генетическое родство), они использовали линейные модели со смешанными эффектами.

Эффект возраста оказался статистически значимым для 48 из 133 измеренных метаболитов, что составляет примерно 36%. Эти метаболиты в целом схожи с теми, что ранее связывали со старением человека.

Среди метаболитов, связанных с возрастом, авторы выделили две группы — ацилкарнитины и посттрансляционно модифицированные аминокислоты (ptmAA). Ацилкарнитины участвуют в метаболизме жирных кислот и часто ассоциируются со старением у людей и мышей. Четыре из шести измеренных карнитинов были связаны с возрастом, причем уровни трех из них были более высокими у старых собак. 

Важно, что единственным известным источником свободных ptmAA в плазме является распад белков, то есть протеолиз. Измерение их уровней позволяет получить представление о вкладе белкового катаболизма в процессы старения. Исследование показало, что 50% проанализированных ptmAA связаны с возрастом. Четыре из них — N-ацетилированные фенилаланин, триптофан, аланин и глутамин — были повышены в плазме крови старых собак. Кластерный анализ показал, что изменения уровней ptmAA положительно коррелируют друг с другом. Это подтверждает гипотезу о том, что существует общее возрастное смещение в сторону повышенного катаболизма белков или сниженного удаления его побочных продуктов у собак.

Чтобы установить физиологическую причину накопления ptmAA, ученые проверили две основные гипотезы: одна предполагает, что основной вклад вносит диета, другая — замедленный клиренс (выведение). Опросив владельцев о типе основного рациона собак (например, сухой корм, консервы, сырая или приготовленная хозяевами пища), исследователи не обнаружили доказательств того, что различия в основном типе питания объясняют повышение уровня возраст-ассоциированных ptmAA в плазме крови пожилых собак.

Почки играют ключевую роль в удалении продуктов распада белков. Ученые измерили распространенные клинические маркеры функции почек — сывороточный креатинин и азот мочевины крови (BUN), — и обнаружили, что их уровни положительно коррелируют с содержанием многих ptmAA. 

Анализ медиации показал, что с учетом уровней сывороточного креатинина и BUN, которые обратно пропорциональны скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и являются побочными продуктами метаболизма белка, можно объяснить от 40% до 67% вклада возраста в увеличение уровня ptmAA в плазме. Таким образом, вероятной причиной повышения концентрации ptmAA служит снижение скорости их выведения почками.

Таким образом, исследование идентифицировало ptmAA как надежные биомаркеры возраста в гетерогенной популяции домашних собак. Результаты подчеркивают, что катаболизм белков и связанные с ним изменения функции почек — важное физиологическое звено, которое обуславливает возрастные изменения в метаболоме плазмы крови.

Тот факт, что метаболиты, связанные со старением у собак (такие как ацилкарнитины и ptmAA), схожи с метаболическими маркерами старения у человека, подтверждает ценность домашней собаки как модели для геронтологии. Понимание того, как уровни этих метаболитов изменяются с возрастом, ценно для выявления генетических и экологических факторов, влияющих на темпы старения.

В будущем Dog Aging Project продолжит долговременные исследования, наблюдая за изменениями метаболитов у одних и тех же животных с течением времени, чтобы точно установить реакцию метаболических процессов на вмешательства, направленных на продление здорового долголетия.

Новый эпигенетический биомаркер точно определяет биологический возраст самцов млекопитающих