Против вирусов кори, парагриппа и чумки можно разработать пероральное лекарство

Разработан пероральный противовирусный препарат для лечения заболеваний, вызываемых ортопарамиксовирусами. Кандидатный препарат GHP-88310 (EIDD-3608) испытали на животных, а также на клетках и органоидах человека. Он ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса — фермент, абсолютно необходимый вирусу для его активности.

Ортопарамиксовирусы — подсемейство РНК-вирусов, к которому относятся вирусы парагриппа человека, вирус кори и новые генипавирусы (например, смертельно опасный вирус Нипах), а также возбудитель чумы плотоядных, или чумки — тяжелой болезни, поражающей собак. Многие ортопарамиксовирусы представляют существенную угрозу для здоровья людей, и есть большая потребность в препаратах против них.

Авторы статьи в Science Advances — сотрудники Центра трансляционных противовирусных исследований в Университете штата Джорджия, Института разработки лекарств Эмори (EIDD) в Университете Эмори, а также Медицинского центра Вашингтонского университета в Сиэтле. «GHP-88310 — наиболее перспективный ингибитор этого семейства вирусов, с которым мы встретились за годы исследований», — говорит первый автор исследования Каролин Либер из Университета Джорджии.

Эксперименты проводились прежде всего с вирусом парагриппа типа 3 (HPIV3), поскольку это основное клиническое показание для разработки лекарства. У детей он часто вызывает острый ларинготрахеобронхит (круп). Пожилые люди, лица с ослабленным иммунитетом и пациенты после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток подвержены высокому риску развития опасной для жизни парагриппозной пневмонии. Вакцин или терапевтических средств для борьбы с этим заболеванием пока нет, и, в отличие от кори, парагриппом можно болеть несколько раз в жизни.

Корь — еще одно показание для применения GHP-88310. Это вакциноконтролируемое заболевание в последние годы снова стало проблемой. В Бангладеш с середины марта по середину апреля текущего года зарегистрировано более 19 000 предполагаемых случаев заболевания, большинство среди детей до 5 лет, а всего с начала года отмечено более 50 000 случаев. Регулярно происходят вспышки кори и в странах со средним и высоким уровнями дохода. Низкий уровень коллективного иммунитета в 2025 году стал причиной крупнейшей за три десятилетия вспышки в Северной Америке: более 1500 подтвержденных случаев в Западном Техасе, три смертельных исхода и тысячи дополнительных случаев в соседних штатах, Мексике и Канаде.

В 2020 году мы писали о предыдущей разработке тех же исследователей — GHP-88309. Он уже обладал активностью против разных ортопарамиксовирусов — вирусов парагриппа 1 и 3, вируса Сендай, морбилливирусов (корь и чумка), а также генипавирусов Гана и Сидар. Пероральный прием GHP-88309 вылечил хорьков от чумки. Мыши переносили этот препарат в дозе 150 мг/кг без побочных эффектов.

Однако позднее выяснилось, что хорьки плохо реагируют даже на дозу 150 мг/кг GHP-88309, а более высокие дозы могут быть для них летальными. Различия в побочных эффектах лекарств у грызунов и более крупных млекопитающих — обычное явление, отмечают авторы. У грызунов выше скорость метаболизма, их система цитохрома P450 может расщеплять препарат быстрее и с образованием других метаболитов, а также у них более высокое соотношение массы печени к массе тела.

Для дальнейших экспериментов необходимо было соединение, безвредное для крупных животных. Авторы синтезировали сходный препарат — GHP-88310, который не менее успешно защищал мышей от вируса Сендай, чем GHP-88309, но не достигал таких высоких концентраций в плазме крови. GHP-88310 проявил активность против HPIV3, вируса Сендай, морбилливирусов кори и чумки собак.

Препарат второго поколения хорошо переносили не только мыши и хлопковые хомячки, но и хорьки и собаки. В дыхательных путях хомячков, зараженных HPIV3, он снижал вирусную нагрузку, причем для этого требовались существенно более низкие дозы, чем в случае GHP-88309. Все хорьки, зараженные вирусом чумы плотоядных и получавшие препарат перорально (в дозах 50 и 150 мг/кг дважды в день либо 50 и 100 мг/кг один раз в день), пережили инфекцию, тогда как все животные в контрольной группе умерли. При этом секвенирование геномов вируса, полученных от хорьков, даже на 14-й день после заражения не обнаружило мутаций в гене полимеразы, то есть признаков приобретенной устойчивости не было.

Препарат также подавлял размножение вируса парагриппа типа 3 в органоидах человеческого эпителия дыхательных путей и не был для них токсичен.

Итак, преимущества GHP-88310 — высокая эффективность против разнообразных ортопарамиксовирусов при однократном ежедневном приеме внутрь, хорошая переносимость в очень высоких концентрациях у грызунов и высших млекопитающих, а также сниженное ускользание вируса от действия препарата.

«Высокая эффективность и отличная переносимость обеспечивают хороший запас по безопасности, что крайне важно для препарата, разработанного для лечения особо уязвимых групп пациентов и детей», — говорит руководитель исследования Ричард Племпер из Университета Джорджии.

Антивирусный препарат нового класса широкого спектра действия против парамиксовирусов