Проведено транскриптомное исследование биполярного расстройства

Биполярное расстройство (биполярное аффективное расстройство, БАР; маниакально-депрессивное расстройство) – тяжелое психическое заболевание с высокой степенью наследуемости: по некоторым оценкам, до 80%. Результаты многочисленных полногеномных поисков ассоциаций (GWAS) говорят о том, что установить конкретные генетические варианты, которые могли бы объяснить наследуемость БАР, возможно, и это очень важная задача. Поиск изменений на транскриптомном уровне выполнила группа под руководством исследователей из Школы медицины Университета Джонса Хопкинса.

Авторы статьи в Nature Neuroscience секвенировали РНК из 511 посмертных образцов головного мозга от 295 человек, из которых у 138 был диагноз БАР, а оставшиеся 157 составили контрольную группу. Для изучения были выбраны две области мозга – миндалина (amygdala) и часть передней поясной коры, а именно ее субгенуальная часть (subgenual anterior cingulate cortex, sACC). Эти регионы участвуют в формировании эмоций и мотивации, регуляции поведения и настроения, а потому играют особую роль в развитии биполярного расстройства.

Из 962 генов, имеющих признаки дифференциальной экспрессии у людей с БАР и без этого диагноза, 858 были идентифицированы в sACC, в миндалине —145. Это были в основном белоккодирующие гены (86,8%) 6% приходилось на длинные некодирующие РНК. Лишь 4,3% (41 ген) имели значимую экспрессию как в sACC, так и в миндалине.

Ученые обнаружили 20 модулей коэкспрессированных генов, связанных с БАР. Модуль, наиболее сильно ассоциированный с БАС, содержал гены, которые подвергались сайленсингу (угнетению экспрессии) в миндалине и sACC при биполярном расстройстве; многие были связаны с воспалительными и иммунными путями, в том числе опосредованными микроглией. Эти данные свидетельствуют о роли микроглии в развитии БАР.

Этот блок включал 31 ген с дифференциальной экспрессией. Примечательно, что четыре из них (A2M, TREM2, CTSB и PLCG2) связаны с болезнью Альцгеймера, а еще восемь (CD4, IKBKB, CX3CR1, PYCARD, NFKBID, SYK, BLNK и TNFAIP8L2) прямо или опосредованно активируют NF-κB – ядерный транскрипционный фактор «каппа-би», который контролирует экспрессию генов иммунного ответа и апоптоза.

Второй по значимости модуль состоял из 224 генов, которые также характеризовались подавленной экспрессией при БАР. Среди них были гены, связанные с синаптическими путями. Один из наиболее значимых генов, TAMALIN, играет важную роль в организации метаботропных глутаматных рецепторов группы 1 в синапсах.

Исследователи провели дополнительный анализ локусов количественных признаков значительной экспрессии (expression quantitative trait loci, eQTL; локусы, варианты которых вызывают изменения экспрессии каких-либо генов). Анализ позволил сделать вывод о возможной роли генов SCN2A и GRIN2A в развитии БАР. Оба гена кодируют мембранные белки, участвующие в передаче сигналов нейронами. Продукт SCN2A — альфа-субъединица ионного натриевого канала, который активно экспрессируется в возбуждающих глутаматергических нейронах головного мозга. Ранее была показана роль SCN2A в ранних нарушениях развития мозга и возникновении расстройств аутистического спектра.

Полученные данные указывают на конкретные гены и пути, которые могут быть вовлечены в развитие патологических процессов при БАР на молекулярном уровне. «Идентифицируя эти гены, мы можем приступить к поиску молекулярных изменений, которые вызывают серьезную неустойчивость настроения», — говорит руководитель исследования Томас Хайд.