Прямая активация АМФК продлевает жизнь дрозофилам, нематодам и дрожжам

АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК) — ключевой клеточный сенсор энергетического гомеостаза у эукариот. Если энергии становится меньше из-за упражнений, диеты или стресса, АМФК выключает энергозатратные процессы, такие как построение новых белков и хранение жира. Вместо этого фермент активирует процессы выработки энергии, такие как сжигание имеющихся жиров в качестве топлива. Ранее АМФК уже связывали с долгожительством — активация фермента с помощью мутаций или диеты продлевала жизнь модельным организмам.

АМФК — это гетеротример, состоящий из каталитической α-субъединицы и регуляторных β- и γ-субъединиц. У эукариот он высококонсервативен. Для максимальной киназной активности требуется фосфорилирование консервативного треонина в α-субъединице. Также АМФК можно активировать опосредованно фармакологическими методами, например, метформином. Этот препарат также продлевает жизнь нематодам, дрозофилам и мышам. Исследователи из Великобритании и Франции воздействовали на АМФК напрямую при помощи соединения 991 от Selvita Ltd.

991 связывает АМФК в кармане на границе α- и β-субъединиц. Эти субъединицы обладают высокой степенью консервативности у различных эукариотических организмов, как и ключевой остаток серина на АМФКβ, с которым взаимодействует 991. Авторы подтвердили, что 991 связывает очищенный фермент мушки Drosophila melanogaster и защищает его от дефосфорилирования, а также связывается с АМФК нематоды Caenorhabditis elegans in vivo и in vitro.

Для активации АМФК были необходимы микромолярные концентрации 991 и милимолярные — метформина, непрямого активатора.

У дрозофил 991 снижало уровни триглицеридов во всем теле дозозависимым образом (как и метформин). При этом соединение 991 не влияло на питание дрозофил и нематод.

991 продлевало жизнь дрозофил, нематод и дрожжей Schizosaccharomyces pombe, но высокие дозы, напротив, сокращали продолжительность жизни. По-видимому, 991 действует не через микробиоту (есть данные, что активность метформина опосредована микробиотой). Мутации в АМФК нивелировали эффект от 991.

Недавно был разработан способ доставки 991 в организм мышей посредством полимерных наночастиц. Исследователи давали соединение мышам и изучали протеом печени через три недели. Они отметили сигнатуру активации АМФК — усиление биосинтеза АТФ, ингибирование mTOR и усиление митохондриального биогенеза, а также активацию процессов, связанных с выживанием.

Различные фармацевтические компании также разработали свои прямые активаторы АМФК — Merck (MK-8722), Pfizer (PF-739), Boehringer Ingelheim (BI-9774) и Poxel (PXL-770), которые связывают тот же карман, что и 991. Их уже испытывали на мышах, демонстрируя улучшение физиологических параметров и защиту от различных заболеваний. Препарат PXL-770 был использован в клинических испытаниях на людях, продемонстрировав хорошую безопасность.

«До клинических испытаний методов борьбы со старением на людях еще очень далеко. Это связано с тем, что старение технически не классифицируется как болезнь. Однако улучшение здоровья в пожилом возрасте принесло бы огромную пользу с точки зрения общества и здравоохранения, поскольку старение является основным фактором риска для многих заболеваний, таких как болезни сердца, диабет, рак и деменция. Возможность продлить здоровье людей, например, путем фармакологического воздействия на энергетический баланс через АМФК, стала бы крупным биомедицинским прорывом», — сказал Филиппо Кабрейро, доцент Имперского колледжа Лондона, один из авторов исследования.

 Прием метформина ассоциирован с долгожительством