Раннее применение ингибитора PARP продлевает жизнь при метастатическом раке предстательной железы

Метастатический рак предстательной железы, чувствительный к кастрации (mCSPC), остается серьезной клинической проблемой, особенно у пациентов с нарушениями репарации с участием гомологичной рекомбинации (HRR), то есть с мутациями в генах BRCA1, BRCA2, PALB2 и других. Эти дефекты делают опухоли уязвимыми к ингибиторам фермента PARP, участвующего в восстановлении одноцепочечных разрывов ДНК. В то время как эффективность PARP-ингибиторов уже доказана у пациентов с кастрационно-резистентным раком простаты, их действие на более ранних стадиях заболевания оставалось неясным. Исследователи предположили, что, если начать терапию PARP-ингибитором нирапарибом одновременно со стандартной терапией абиратероном и преднизоном, то можно замедлить развитие резистентности и продлить период до прогрессирования болезни.

В международном рандомизированном двойном слепом клиническом испытании 3 фазы AMPLITUDE приняли участие 696 пациентов с mCSPC и мутациями в генах HRR. Участников случайным образом распределили в две группы: одна получала комбинацию нирапариб, абиратерон и преднизон, вторая — плацебо, абиратерон и преднизон. Средний возраст пациентов составлял 68 лет, более половины из них имели мутации в BRCA1 или BRCA2. Основным критерием эффективности была выживаемость без радиографического прогрессирования (rPFS), которая оценивалась сначала в подгруппе с мутациями BRCA, затем — в более широкой группе HRR-эффекторных генов, а после — в общей популяции участников.

Результаты показали преимущество экспериментальной терапии. У пациентов с мутациями BRCA1/2 медиана времени до радиографического прогрессирования не была достигнута в группе нирапариба, тогда как в контрольной группе она составила 26 месяцев. В общей выборке, включающей всех пациентов с HRR-мутациями, комбинация нирапариба с абиратероном и преднизоном снижала риск прогрессирования или смерти на 37% (отношение рисков 0,63; p = 0,0001). Подобные результаты были отмечены и при независимой оценке прогрессирования. Время до появления симптомов болезни увеличилось почти в два раза, а данные по общей выживаемости, хотя и были на момент анализа еще незрелыми, показывали тенденцию к снижению риска смерти примерно на четверть в группе нирапариба.

Терапия сопровождалась ожидаемыми побочными эффектами, связанными с ингибированием PARP. У 75% пациентов в группе нирапариба наблюдались нежелательные явления 3–4 степени тяжести против 59% в контрольной группе. Чаще всего отмечались анемия (около 29% случаев, для четверти пациентов требовались переливания крови) и гипертензия (27%). Другие побочные реакции, такие как усталость, гипокалиемия и тошнота, встречались реже. Несмотря на высокий уровень гематологической токсичности, в целом лечение переносилось удовлетворительно: доля пациентов, прекративших терапию из-за побочных эффектов, не превышала 15%. Качество жизни, измеряемое по шкале FACT-P, в первые циклы лечения несколько снижалось, но затем возвращалось к исходным значениям, и существенных различий между группами на длительном этапе наблюдения не было выявлено.

Таким образом, AMPLITUDE стало первым крупным исследованием, доказавшим эффективность ингибитора PARP против кастрационно-чувствительного метастатического рака простаты. Добавление нирапариба к абиратерону и преднизону значительно продлевало выживаемость без прогрессирования у пациентов с мутациями в HRR-генах, особенно в подгруппе BRCA1/2. Несмотря на увеличение частоты гематологических и сердечно-сосудистых осложнений, комбинация продемонстрировала приемлемый профиль безопасности. Полученные данные позволяют рассматривать эту схему как новый стандарт лечения для пациентов с mCSPC и нарушениями пути гомологичной рекомбинации.

В моче обнаружены высокоточные биомаркеры для диагностики рака простаты