Развитие бокового амиотрофического склероза связано с нарушением сплайсинга

TDP-43, кодируемый геном TARDBP, — это ядерный РНК-связывающий белок, участвующий в регуляции процессинга мРНК. Регуляторная роль TDP-43 заключается в подавлении встраивания криптических экзонов (cryptic exons, CE) в мРНК, которые в норме вырезаются в ходе сплайсинга. При нарушении экспрессии TDP-43 эти экзоны включаются в зрелые мРНК, что приводит к сдвигу рамки считывания, терминации процессинга РНК и снижению ее стабильности.

По результатам GWAS ген UNC13A, а также SNP в составе этого гена сильнее всего ассоциированы с риском развития бокового амиотрофического склероза (БАС) и лобно-височной деменции (ЛВД). Известно, что у таких пациентов снижена экспрессия TDP-43 в нейронах головного и спинного мозга. Однако функциональная связь между TDP-43 и UNC13A оставалась неясной. Этот вопрос изучали исследователи из США, результаты были опубликованы в Nature.

Авторы снизили экспрессию TDP-43 до 50% в линии двигательных нейронов человека, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Иммуноблоттинг показал уменьшение уровня белка UNC13A в клетках со сниженной экспрессией TDP-43, а с помощью ПЦР с обратной транскрипцией ученые подтвердили вставку криптических экзонов в зрелую мРНК. Таким образом, уменьшение регуляторного влияния TDP-43 на сплайсинг привело к включению криптического экзона в мРНК гена UNC13A и снижению его экспрессии. Два SNP, наиболее сильно ассоциированных с риском развития БАС и ЛВД, расположены в интронах, где также находится криптический экзон. Авторы предполагают, что эти SNP способствуют встраиванию CE в зрелую мРНК при снижении уровня TDP-43.

Результаты исследования демонстрируют прямую функциональную связь между генетическими факторами развития ЛВД и БАС и потерей функции TDP-43. Авторы предполагают, что обнаруженный TDP-43-зависимый криптический сплайсинг гена UNC13A можно использовать в качестве биомаркера и терапевтической мишени при БАС и ЛВД.