Развитию мозга шимпанзе препятствует эндогенный ретровирус

Авторы статьи в журнале Science Advances обнаружили, что вставки ретровируса PTERV1 в геноме шимпанзе подавляют ген LINC00662. Этот ген активен у человека и играет важную роль в раннем развитии нашего мозга.

Линии человека и шимпанзе разошлись 5–7 миллионов лет назад, и за это время мозг человека стал примерно в три раза больше. При этом более 96% последовательностей, кодирующих белки, у человека и шимпанзе общие. Более вероятно, что генетическая основа различий между мозгом обезьян и человека лежит в некодирующих участках и связана с регуляцией генов. Есть данные в пользу того, что специфические для человека паттерны экспрессии генов сформировали в том числе мобильные элементы.

Транспозоны составляют значительную часть генома приматов, и одно из основных их семейств — эндогенные ретровирусы (ERV). На них приходится около 8% геномов человека и шимпанзе, включая как полноразмерные провирусы, так и одиночные фрагменты длинных концевых повторов (LTR).

Ретровирус PTERV1 (Pan troglodytes endogenous retrovirus 1) заразил популяцию шимпанзе миллионы лет назад, его копии распространились и закрепились в геноме, вероятно, при прохождениях популяции через «бутылочное горлышко». У человека этот ретровирус отсутствует (возможно, благодаря противовирусному белку TRIM5α, специфичность которого отличается у разных видов приматов), у горилл и бонобо обнаружен, но в других участках генома.

Последовательности ERV могут содержать промоторы и энхансеры, влияющие на активность генов. Кроме того, ERV часто бывают метилированными; метилирование подавляет активность генов эндогенных ретровирусов, таким образом клетка контролирует дальнейшее их распространение, но это может подавлять и экспрессию соседних генов.

Чтобы понять, как ретровирус в геноме влияет на развитие центральной нервной системы, исследователи создали из стволовых клеток человека и шимпанзе органоиды мозга, демонстрирующие определенные характеристики раннего развития ЦНС. Исследователи провели эпигеномный анализ вставок PTERV1 в нейронных органоидах шимпанзе и обнаружили, что вставки сильно метилированы. (Паттерны метилирования в ретровирусных локусах определяли с помощью нанопорового секвенирования на приборах Oxford Nanopore.) Метилированные PTERV1 образуют в геноме шимпанзе более 150 видоспецифических гетерохроматиновых доменов (плотно упакованных участков), близость к которым может приводить к инактивации гена.

В частности, авторы идентифицировали специфичную для шимпанзе вставку на хромосоме 19, которая подавляет ген длинной некодирующей РНК LINC00662 (ретровирус встроен в его первый интрон). Ген LINC00662 активен в органоидах из человеческих клеток, но совершенно не экспрессируется в органоидах шимпанзе. Нанопоровое секвенирование подтвердило, что у человека, в отличие от шимпанзе, очень низкое метилирование в этом гене. Кроме того, он несет гистоновую метку H3K4me3, которая тоже указывает на транскрипционную активность.

Чтобы доказать, что причина ингибирования гена именно в ретровирусе, исследователи удалили его последовательность из генома индуцированных плюрипотентных клеток шимпанзе с помощью CRISPR-Cas9, и после этого ген начал экспрессироваться.

В предыдущих исследованиях авторы статьи показали, что экспрессия LINC00662 у человека происходит в переднем мозге и достигает пика на ранних стадиях развития мозга, а у взрослых людей снижается. РНК, которую кодирует этот ген, влияет на экспрессию различных генов.

Авторы статьи также подавляли экспрессию ген LINC00662 в органоидах из человеческих клеток с помощью KRAB-dCas9 (система на основе CRISPR-Cas, которая не разрезает ДНК, но доставляет в определенный участок репрессор транскрипции). Это снизило активность генов, участвующих в созревании нейронов, росте аксонов и развитии нейронных органоидов.

«Вирус, который мы исследовали, поражал именно шимпанзе. Однако генетический состав человека и шимпанзе в значительной степени одинаков. Именно поэтому важно понимать различия в регуляции генов. Наши результаты показывают, что один ген, LINC00662, играет важную роль в раннем развитии человеческого мозга», — говорит руководитель работы Йохан Якобссон, профессор молекулярной нейрогенетики Лундского университета.

Полученные результаты в очередной раз подтверждают, что уникальность человеческого мозга определяется не только кодирующими последовательностями генов, но и регуляцией их активности. Возможно, влияние PTERV1 на генную регуляторную сеть в клетках шимпанзе не ограничивается LINC00662. Авторы статьи планируют изучить возможное влияние других ретровирусов на эволюцию мозга, а также на нейронарушения у человека.

Эндогенные ретровирусы MLT2A1 человека активируют геном зиготы

Пробуждение эндогенных ретровирусов усиливает действие иммунотерапии на резистентную лимфому

В эволюции ЦНС участвовали ретровирусы