Репрессорный комплекс CoREST участвует в развитии лекарственной устойчивости меланомы

Одной из наиболее значимых проблем в исследованиях рака является изучение механизмов резистентности к терапии. У пациентов с меланомой часто развивается устойчивость к ингибиторам сигнального пути MAPK, в частности, к ингибиторам BRAF. Меланома — гетерогенная опухоль с высокой фенотипической пластичностью, что позволяет ее клеткам переключать транскрипционные программы в зависимости от внешних условий. Выделяют два основных транскрипционных фенотипа клеток меланомы: MITF^high/AXL^low (дифференцированный и пролиферативный) и MITF^low/AXL^high (недифференцированный и инвазивный). Фенотипическая пластичность часто ответственна за развитие устойчивости к противораковой терапии.

Авторы исследования, опубликованного в Journal of Clinical Investigation, сосредоточились на роли эпигенетической регуляции в фенотипической пластичности. Они обнаружили, что репрессорный комплекс CoREST играет важную роль в этом процессе. CoREST — это член семейства гистондеацетилаз 1 класса. Недавно был описан высокоспецифичный ингибитор этого комплекса — корин. Выяснилось, что использование корина на клеточных линиях меланомы приводит к репрограммированию клеточного фенотипа и восстанавливает чувствительность клеток меланомы к терапии ингибиторами BRAF.

Авторы исследования в течение 24 часов обрабатывали корином клеточные линии меланомы. Это привело к тому, что в клеточных линиях с фенотипом MITF^high/AXL^low снижалась экспрессия MITF. Наоборот, клеточные линии с фенотипом MITF^low/AXL^high демонстрировали снижение экспрессии AXL. Таким образом, обработка клеток корином приводила к изменению клеточного фенотипа в сторону низкой экспрессии MITF и AXL.

Затем исследователи выяснили, как ингибирование CoREST совместно с использованием ингибиторов BRAF влияет на пролиферацию клеток меланомы, резистентных к этим препаратам. В качестве ингибитора BRAF использовался вемурафениб. Выяснилось, что корин повышал антипролиферативный эффект вемурафениба. Также он вызывал апоптоз клеток меланомы, и проапоптотический эффект повышался в комбинации с вемурафенибом.

Комплекс CoREST подавляет активность DUSP1 — фосфатазы с двойной специфичностью. Ингибирование CoREST с помощью корина приводит к повышению экспрессии DUSP1, которая, в свою очередь, ингибирует активность p38 митоген-активируемой протеинкиназы (p38 MARK) и восстанавливает чувствительность клеток меланомы к терапии ингибиторами BRAF.

После экспериментов на клеточных линиях исследователи решили проверить комбинацию корина и вемурафениба на мышиных моделях меланомы. Использование отдельно вемурафениба не снижало рост опухоли, тогда как терапия корином приводила к снижению пролиферации раковых клеток. Рост опухоли снижался еще сильнее при терапии корином в комбинации с вемурафенибом. Использование корина повышало экспрессию H3K4me2, H3K27ac, DUSP1, DUSP5, маркеров апоптоза и гипоксии.

Знания о роли CoREST в развитии лекарственной устойчивости могут быть использованы для разработки новых подходов в терапии не только меланомы, но и других видов рака. Создание новых специфичных эпигенетических ингибиторов может позволить бороться с резистентностью к терапии у многих типов злокачественных опухолей.

Обнаружены четыре гена, отвечающие за резистентность опухолей к химиотерапии