Роль FOXL2 в развитии яичников возрастает после рождения

Долгое время считалось, что в отсутствии гена Sry развитие идет по женскому типу по умолчанию, однако появляется все больше свидетельств, что это не совсем так. Половое развитие — активный процесс, которым управляют разнонаправленные сигналы, но о процессах, управляющих развитием яичников, известно не так много. Белок FOXL2 — транскрипционный фактор, который экспрессируется в гранулезных клетках и играет важную роль в морфогенезе яичников. В новой работе, опубликованной в Science Advances, было показано, что FOXL2 влияет на формирование яичников у мышей на протяжении всего пути развития организма, особенно после рождения. Также были идентифицированы белки, с которыми взаимодействует FOXL2.

Авторы использовали метод ChIP-SICAP в трех временных точках: E14,5, одна и восемь недель после рождения. В первой временной точке высок уровень экспрессии FOXL2, во второй точке образуются первичные фолликулы, в третьей FOXL2 активно экспрессируется в фолликулах и регулирует фолликулогенез. Мишени FOXL2 различаются в ходе пренатального и постнатального развития. Среди них были обнаружены гены, кодирующие эстрогновые и андрогеновые рецепторы (ESR1, ESRRB, AR) и стероидогенный фактор 1 (NR5A1). Также показали взаимодействие FOXL2 с генами Rspo1 (важен для развития яичников), Fst, Cdkn1b и Fgf9.

FOXL2 активирует экспрессию одних генов и подавляет экспрессию других. Среди первой группы выделили 770 генов, таких как Cited2, Esr2, Cdkn1b (регулирует пролиферацию гранулезных клеток), Smad7 (регулятор активации примордиальных фолликулов) и Fst (ингибитор пути TGFβ, важен для развития яичников). FOXL2 подавляет экспрессию 376 генов, часть из них компенсирует его отсутствие (Rspo1 и Wnt4), другая часть — участвует в развитии яичек (Gadd45g и Inhbb).

Также авторы идентифицировали белки, с которыми взаимодействует FOXL2: 133 белка в первой точке, 442 — во второй и 263 — в третьей. Это были в основном белки, вовлеченные в сплайсинг, транскрипцию, репликацию и клеточный цикл, а также в развитие яичников.

Авторы выделили гранулезные клетки, экспрессирующие FOXL2, и проанализировали их транскриптом. Они подтвердили значительную роль FOXL2 в регуляции генной экспрессии в постнатальный период, а также отследили динамику ремоделирования хроматина в процессе развития гранулезных клеток.

После этого исследователи сосредоточились на белке USP7, роль которого в фолликулогенезе ранее не была показана. Новая работа продемонстрировала его связь с FOXL2 в постнатальный период, а ранние исследования показали, что люди с мутациями в USP7 испытывают задержки развития, в том числе умственного, и гипогонадизм. USP7 участвует в регуляции хроматина напрямую и опосредованно (контролируя стабильность ДНК-метилтрансфераз). Еще он является регулятором Wnt-сигналинга, который играет важную роль в активации пре-гранулезных клеток. Профили экспрессии USP7 и FOXL2 очень схожи. USP7 также эксперссировался на высоком уровне в ооцитах. USP7 играет важную роль в дифференцировке и пролиферации гранулезных клеток. Делеция USP7 приводила к потере организации гранулезных клеток. Яичники были меньше, а фолликулы не созревали. У взрослых мышей происходила дегенерация яичников. Также была показана роль USP7 в созревании яичек.

Полученные данные показывают, что роль FOXL2 возрастает в постнатальном периоде по сравнению с эмбриональными стадиями. Исследование FOXL2 и подобных транскрипционных факторов раскрывает причины развития бесплодия. Дальнейшее изучение влияния генов на экспрессию белков, необходимых для созревания гонад, важно для создания новых подходов к лечению.

Обнаружены 20 новых генов, связанных с преждевременной недостаточностью яичников