С возрастом эстральные циклы самок млекопитающих приводят к фиброзу репродуктивных органов

В ходе эстрального цикла репродуктивная система самок млекопитающих претерпевает значительное ремоделирование при подготовке к овуляции и беременности. Однако до сих пор не до конца охарактеризован эффект цикла на органы репродуктивной системы. Для многих физиологических событий, связанных с репродукцией, таких как овуляция, менструация и имплантация, характерны признаки воспаления. Примечательно, что репродуктивная система млекопитающих способна быстро избавляться от этого циклически возникающего воспаления и восстанавливать нормальную работу органов. Если признаки воспаления исчезают не полностью в результате старения или воздействия других факторов, то может развиваться хроническое воспаление и фиброз.

В новой работе исследователи из Германии и Бразилии проанализировали изменения, происходящих в органах репродуктивной системы мыши, таких как яичники, яйцеводы, матка, шейка матки и влагалище, на уровне единичных клеток. Они выявили различия в физиологии, составе и транскрипции между верхней репродуктивной системой (яичник, яйцевод, матка) и нижней (шейка матки и влагалище), а также показали важную роль фибробластов в воспалении и ремоделировании.

Авторы собрали 378 516 транскриптомов единичных клеток молодых мышей в ходе четырех фаз эстрального цикла (проэструс, эструс, метаэструс и диэструс), 30 966 транскриптомов в начале беременности, 128 499 транскриптомов у стареющих мышей и 74 129 транскриптомов у старых мышей, у которых цикл прекратился. Дополнительно с помощью пространственной транскриптомики изучили профили 27 секций яичников в диэструсе молодых мышей, 33 секции яичников старых мышей, 27 секций маток в диэструсе молодых мышей и 65 секций маток старых мышей.

Всего авторы идентифицировали 50 типов клеток, включая стромальные, эпителиальные и иммунные. Некоторые типы клеток были одинаковыми в верхней и нижней репродуктивной системах, другие значительно отличались (например, это характерно для иммунных клеток). Так, в верхней системе было больше адаптивных иммунных клеток, в нижней — врожденных. В матке и яйцеводе обнаружили множество M2-макрофагов, связанных с заживлением ран. Вероятно, они играют роль в ремоделировании тканей. Напротив, провоспалительных M1-макрофагов было много в яичниках, где они нужны для фолликулогенеза, и в шейке матки и вагине, которые чаще сталкиваются с патогенами. Естественных киллеры были характерны для матки, как ранее было показано для человека.

В вагине клеточный состав сильнее всего менялся в ходе репродуктивного цикла, слабее — в матке и шейке матки, почти не менялся в яйцеводе и яичнике. Доля иммунных клеток была ниже в ходе проэструса и эструса в нижней половой системе, выше — в метаэструсе. В матке эти колебания были не так заметны, их практически не было в яичниках и яйцеводе.

Соотношение эпителиальных клеток и стромальных клеток значительно не менялось в ходе цикла во всех органах, кроме матки. В матке соотношение эпителиальных клеток к клеткам стромы было максимальным в проэструсе, вероятно, в результате пролиферации эпителия, происходящего одновременно с ростом уровня эстрогена. Прогестерон, наоборот, способствует пролиферации стромы. Действительно, количество ее клеток увеличивалось в эструсе и метаэструсе на пике прогестерона.

В яичниках и яйцеводах виды клеток остаются по большей части неизменными. Авторы предположили, что меняется уровень транскрипции. В вагине и шейке матки уровни генной экспрессии менялись значительно, но экспрессия в матке, яйцеводах и яйцеклетках менялась не так заметно.

В вагине, шейке матки и яйцеводах воспаление достигало максимума в метаэструсе, а в матке и яйцеклетках — в проэструсе. Закономерностей в реорганизации внеклеточного матрикса во всей системе выявить не удалось. В матке она была максимальной в проэструсе и минимальной — в эструсе. Матка и яйцеводы, в меньшей степени — вагина, претерпевают самое сильное структурное ремоделирование в ходе цикла.

Основные регуляторы воспаления и реорганизации внеклеточного матрикса — фибробласты. Именно они формируют воспалительные ниши. На ранних этапах беременности децидуальные клетки подавляют воспаление, и этот процесс высоко консервативен у мыши и человека.

У старых мышей анализ подтвердил инфильтрацию иммунных клеток во многие органы, атрофию яйцеклеток и локальную гиперплазию яйцеклеток и матки. Циклические изменения у таких мышей перестают происходить, что было связано с истощением первичных фолликулов. При этом доля фибробластов повышалась в яичниках и снижалась в яйцеводах и матке. Доля иммунных клеток повышалась в верхней репродуктивной системе и снижалась в нижней. Менялись и паттерны транскрипции, но насколько сильно — зависело от органа.

В ходе старения повышался уровень воспаления, связанного с фибробластами (за исключением яичников). Авторы показали, что неполное разрешение ремоделирования внеклеточного матрикса приводит к фиброзу. Причем на этот процесс независимо влияют и старение, и эстральный цикл. Интенсивность ремоделирования внеклеточного матрикса в ходе эстрального цикла коррелирует с тяжестью фиброза, проявляющегося с возрастом.

Как вырастить яйцеклетку из хвоста самца