Синапсы у человека формируются медленнее, чем у других млекопитающих

Развитие мозга человека характеризуется более длительным периодом формирования синапсов, чем у других млекопитающих — на это указывают результаты недавнего протеомного исследования, опубликованные в Nature. Его авторы создали протеомную карту развития синапсов в неокортексе, которая характеризует динамику более тысячи белков постсинаптических нейронов у разных видов.

Возбуждающие синапсы обладают специализированной структурой под постсинаптической мембраной — постсинаптической плотностью, которая более выражена, чем ее аналог в тормозных синапсах. Она представляет собой сложный белковый комплекс, состоящий из более чем 1000 белков. Изменения в этих белках связаны с более чем 130 заболеваниями мозга. В процессе развития мозга возбуждающие синапсы и их постсинаптические плотности претерпевают существенные перестройки.

Чтобы охарактеризовать молекулярные изменения, которые происходят в развивающемся неокортексе человека, ученые проанализировали образцы неокортекса на шести основных стадиях развития — от второго триместра до молодого зрелого возраста. Эти стадии охватывали такие ключевые события развития мозга, как миграция нейронов, синаптогенез, миелинизация и элиминация синапсов (synaptic pruning).

Анализ протеомных данных выявил три основных периода развития, каждый из которых характеризовался своими молекулярными путями. Первый из них включал гестационный возраст с 18 по 23 неделю и был связан преимущественно с трансляционными механизмами. Вторая фаза, перинатальная (с третьего триместра беременности по первый год жизни включительно) оказалась ассоциирована с укладкой белков и с сигнальными путями Rho ГТФаз. Постнатальная фаза развития, которая начиналась с четырех лет жизни, включала прежде всего синаптическую передачу сигнала, а также связанные с нейрексинами и нейролигинами молекулярные пути.

Авторы также провели анализ взвешенных сетей коэкспрессии генов (WGCNA). Они выявили четыре кластера, обогащенные белками-участниками механизмов трансляции, аксонального наведения, Rho-ГТФазами и компонентами синаптической передачи. Каждый из этих кластеров обладал своим паттерном экспрессии в ходе развития головного мозга. Когда ученые сопоставили эти паттерны экспрессии с аналогичными кластерами, полученными для других видов (макаки и мыши), они обнаружили межвидовое сходство в первом и третьем периодах развития. Иными словами, человеческие профили экспрессии во втором триместре и в возрасте старше четырех лет хорошо коррелировали с данными, полученными на образцах мозга макак и мышей на соответствующих стадиях развития. Однако корреляция в перинатальной фазе была значительно ниже, и это подтолкнуло исследователей глубже изучить различия, которые могли бы объяснить это явление.

Дальнейший анализ показал, что в перинатальной фазе у человека менее интенсивно экспрессируются белки, ассоциированные с трансляцией. Напротив, Rho-ГТФазы в этот период экспрессировались активнее, чем у других видов — авторы полагают, что именно эти две группы белков обусловили низкую корреляцию. Синаптические ГТФазы Rho, как установили исследователи, постепенно активируются в ходе созревания нейронов и формирования постсинаптической плотности. Ключевую роль в созревании нейронов играют белки этого семейства, содержащие фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) — домен, регулирующий активность ГТФаз. Ученые показали, что оверэкспрессия белков RhoGEF замедляет развитие нейронов и формирует менее зрелый фенотип синапсов. Именно они экспрессировались в нейронах человека на более высоком уровне, чем у других видов.

Уже известно, что особенности формирования синапсов важны не только для нормального развития нервной системы — они также играют роль в патогенезе неврологических и психиатрических заболеваний. Авторы работы изучили белковый состав постсинаптической плотности в этом контексте. Поиск de novo вариантов выявил повышенный уровень несинонимичных замен в белках, ассоциированных с синаптической плотностью — эти замены были связаны с такими нарушениями нейроразвития, как эпилепсия и умственная отсталость. Так, Rho-ГТФазный кластер был обогащен мутантными вариантами ионных каналов (KCNQ2, SCN2A) и молекулярных моторов (DYNC1H1 и KIF1A). Другой идентифицированный в этой работе кластер, отличающий развитие мозга человека от развития мозга других млекопитающих и содержащий белки трансляционного аппарата, оказался обогащен вариантами, связанными с психическими расстройствами — шизофренией, биполярным расстройством и депрессией. Паттерны экспрессии в этом кластере (его белки активно экспрессировались в перинатальном периоде) указывают на роль раннего развития синапсов при этих расстройствах, хотя сами симптомы заболеваний проявляются в подростковом или взрослом возрасте. Авторы отмечают также, что после формирования клинической картины экспрессия белков постсинаптической плотности, снижалась в образцах мозга пациентов по сравнению с контрольными образцами — это касается, в частности, Rho-ГТФазного кластера.

Протеомная карта развития головного мозга, таким образом, позволила ученым охарактеризовать процесс созревания синапсов у человека. Она не только выявила более медленное, чем у других видов, формирование синаптической плотности в человеческом мозге — исследователи сообщают, что это вносит важный вклад в синаптическую пластичность и когнитивные функции человека, — но и указала на роль этого временного различия в развитии нейропсихиатрических заболеваний. Авторы работы надеются, что полученные данные позволят глубже изучить молекулярные и эволюционные механизмы созревания синапсов у человека.

Ученые описали различия в экспрессии генов при психических расстройствах