Синтетические антитела стимулируют регенерацию

Антитела с четырьмя сайтами связывания, сконструированные канадскими учеными, способны активировать Wnt/Frizzled сигнальные пути и стимулировать дифференцировку клеток в тканях. Например, они активировали стволовые клетки в слизистой оболочке кишечника мыши.

Изображение:

Kateryna Kon | Shutterstock.com

Секретируемые белки Wnt являются ключевыми факторами роста и вовлечены в сигнальный путь Wnt, который регулирует развитие и гомеостаз взрослых тканей, дифференцировку клеток, эмбриогенез, регенерацию после повреждений. Белки Wnt взаимодействуют с рецепторами, расположенными на поверхности клетки, — белками Frizzled и корецепторами LRP5/6.

Напрашивается идея использовать Wnt для стимуляции регенерации ткани. Однако, как правило, эти белки в активной форме ассоциированы с липидами, поэтому трудно получить их водорастворимую лекарственную форму.

Ученые из Университета Торонто и Канадского института перспективных исследований сконструировали антитела, которые имитируют активность белков Wnt — связывают рецепторы Frizzled и LRP5/6, но при этом не гидрофобны. В отличие от обычных антител, они имеют не два, а четыре сайта связывания. Исследователи назвали свои антитела FLAgs (Frizzled and LRP5/6 Agonists).

Метод, предложенный авторами, позволяет создавать антитела под любую из возможных белок-рецепторных комбинаций (у людей есть 19 различных Wnt белков, каждый из которых может активировать один из 10 Frizzled рецепторов и один из 8 корецепторов, в число которых входят LRP5/6). По словам исследователей, можно создать FLAgs которые будут активировать сигналы с большей точностью, нежели натуральные Wnt, для которых характерна кросс-реактивность с другими рецепторами.

Эти антитела были опробованы на культурах стволовых клеток человека и мыши. Они успешно стимулировали их дифференциацию, образование трехмерных органоидов кишечника из стволовых клеток. Подобные органоиды имеют потенциал для экспериментов, в частности, поиска лекарств, и теперь их гораздо проще получить благодаря FLAgs.

В экспериментах на мышах FLAgs после инъекции в брюшную полость активировали стволовые клетки кишечника мыши, тем самым подтвердив, что сохраняют стабильность и активность в организме млекопитающего. Это дает надежду, что FLAgs смогут помочь в лечении синдрома раздраженного кишечника и других расстройств, при которых необходима регенерация кишечника. Как сообщают авторы, другие варианты антител показали многообещающие результаты при регенерации легких, печени, костей и могут иметь потенциал для лечения болезней глаз.

Источник

Yuyong Tao, et al. // Tailored tetravalent antibodies potently and specifically activate Wnt/Frizzled pathways in cells, organoids and mice. // eLife, 2019; 8 DOI:  10.7554/eLife.46134

Добавить в избранное

Вам будет интересно