Снижение аппетита при действии кортизола не связано с гипергликемией

Канадские ученые изучили снижение аппетита при повышенном потреблении глюкозы и хроническом стрессе у рыбок данио. Согласно их гипотезе, так как повышенное содержание «гормона стресса» кортизола приводит к гипергликемии, механизмы подавления аппетита должны быть одинаковыми при стрессе и при высокоглюкозной диете. Но все оказалось сложнее.

Credit:
123rf.com

Для обеспечения организма энергией при стрессе необходима глюкоза. Повышение ее уровня за счет глюконеогенеза, то есть образования глюкозы из неуглеводных соединений, — одна из главных функций кортизола, гормона, защищающего организм от стресса. Кортизол взаимодействует с рецепторами двух типов: высокоаффинным (MR), который играет большую роль в покое, и низкоаффинным (GR), взаимодействие с которым значительнее при стрессе. Известно, что повышенный уровень кортизола у рыб связан с подавлением пищевого поведения, однако точные механизмы на данный момент были неизвестны. Авторы статьи, опубликованной в Scientific Reports предположили, что кортизол через воздействие на рецептор GR приводит к гипергликемии, за счет этого усиливается поглощение глюкозы в мозге и в результате подавляется потребление пищи. Эту теорию исследователи проверили на рыбках данио.

Одна часть работы была посвящена моделированию гипергликемии, а вторая — повышению уровня кортизола. Для начала ученые удостоверились, что повышение уровня глюкозы в пище и, как следствие, в крови подавляет аппетит. Действительно, рыбы на высокоглюкозной диете съедали вполовину меньше, чем рыбы из контрольной группы. Кроме того, у рыб, потребляющих много глюкозы, снизился уровень транскрипта гена pck1. Это говорит о снижении активности глюконеогенеза — ген pck1 кодирует один из его ключевых ферментов.

АМФ-зависимая киназа (AMPK) — сенсор энергетического состояния клетки и регулятор аппетита: когда уровни питательных веществ повышается, снижается уровень AMPK и количество ее фосфорилированной формы. Поэтому следующим шагом авторы работы измерили соотношение фосфорилированной формы белка к общему его количеству в головном мозге рыб. Ожидаемо, это соотношение было значительно ниже у особей, получавших глюкозу.

Авторы проверили, влияет ли глюкоза на количество инсулина: измерили экспрессию инсулина и статус фосфорилирования белков в сигнальном пути Akt-mTOR, который активируется инсулином. При воздействии глюкозы количество инсулина увеличивалось, а вот фосфорилирование белков Akt и mTOR в мозге рыбок было сравнимо с контрольной группой, следовательно, чувствительность к инсулину в мозге не изменялась.

Следующая часть работы была отведена модели с повышенным уровнем кортизола. У этих рыб также был увеличен уровень глюкозы и снижен аппетит. Однако были и отличия: соотношение фосфорилированного и общего AMPK оставалось неизменным по сравнению с контрольной группой, возможно, из-за более низкой способности мозга усваивать глюкозу. А маркера глюконеогенеза pck1, наоборот, стало больше.

Отличия были и в сигнальном пути инсулина. Во-первых, кортизол не оказывал влияния на экспрессию самого инсулина, она была сравнима с контрольной группой. А вот соотношение фосфорилированного белка к общему было снижено и для Akt, и для mTOR. При этом увеличилось количество транскрипта гена redd1. Продукт этого гена — ингибитор mTOR и маркер протеолиза, увеличение содержания его транскрипта свидетельствует о повышенном распаде белков в головном мозге.

Роль рецепторов GR и MR исследовали на рыбах с нокаутом MR (MRKO), GR (GRKO) и рыбах дикого типа (WT). После воздействия кортизола у WT и MRKO аппетит снизился, и это позволяло предположить, что кортизол в данном случае действует через GR рецептор.

У рыб GRKO при повышенном уровне кортизола аппетит также снижался, но уровни глюкозы и маркера глюконеогенеза pck1 оставались неизменными. Их мозг гораздо активнее поглощал глюкозу — это проверяли по измерению уровня поглощения 2-NBDG, флуоресцентного аналога глюкозы. Тем не менее у рыб с нокаутом GR не изменилось фосфорилирование AMPK, но при этому мозг имел большую массу и большее содержание общего белка. Таким образом, кортизол через воздействие на GR рецепторы может препятствовать поглощению глюкозы мозгом.

Экспрессия инсулина у рыб GRKO, а также рецепторы к нему в мозге оставались на том же уровне, что и у рыб WT. А фосфорилирование Akt и транскрипция маркера протеолиза redd1 были гораздо ниже.

Действие кортизола и повышенного уровня глюкозы на регуляцию питания у рыбы. Объяснения в тексте. Credit: Sci Rep, 2022, DOI: 10.1038/s41598-022-19572-z | CC BY 4.0


 

Итак, и увеличение кортизола (1), и повышенное употребление глюкозы (2) действительно приводят к гипергликемии, и в обоих случаях снижается аппетит. Однако при этом действуют разные молекулярные механизмы. Повышенный уровень кортизола активирует рецептор GR в головном мозге (3), что ограничивает потребление глюкозы (4) и увеличивает количество транскрипта redd1. Это ингибирует сигнальный путь Akt-mTOR, из-за чего снижается синтез белков и увеличивается их распад до аминокислот (5). Авторы считают, что именно увеличенный пул аминокислот в мозге и подавляет аппетит.

Таким образом, хроническое повышение уровня кортизола у рыбок данио повышает уровень глюкозы, но угнетение пищевого поведения при этом имеет другие причины.

Источник

Niepukolie Nipu et al. Glucocorticoid receptor activation reduces food intake independent of hyperglycemia in zebrafish // Scientific Reports, Published: 20 September 2022, DOI: 10.1038/s41598-022-19572-z

Добавить в избранное

Вам будет интересно