Снотворное ухудшило очистку мозга мышей от «мусора»

Глимфатическая система — это высокоорганизованная сеть, охватывающая весь мозг и отвечающая за транспортировку спинномозговой жидкости (СМЖ). Она имеет решающее значение для удаления белковых отходов, включая амилоид и тау. Транспорт глимфатической жидкости усиливается во время сна, однако точные механизмы этой взаимосвязи остаются неясными. Авторы статьи в Cell показали на мышах, что ключевую роль играют колебания уровня норадреналина, возникающие в голубом пятне во время глубокого сна.

Чтобы изучить регуляцию глимфатической системы в условиях, максимально приближенных к естественным, авторы разработали метод прижизненной фотометрии, не требующий фиксации головы животного. Подход позволяет регистрировать динамику крови и СМЖ в течении длительных периодов — как бодрствования, так и сна, — не ограничивая перемещения мышей. Для этого ученые флуоресцентно пометили альбумин в крови мышей (им ввели аденоассоциированный вирус, кодирующий слитый с альбумином белок mCherry) и экспрессировали в их клетках флуоресцентный сенсор норадреналина.

Во время естественного цикла сна и бодрствования сигналы норадреналина и альбумина обратно коррелировали между собой. При этом сигнал альбумина отставал от норадреналина на 0,29 секунд во время бодрствования и на 0,69 — в NREM-фазу сна. В фазу быстрых движений глаз (REM) наблюдалась менее строгая зависимость. При этом коэффициент корреляции между уровнем норадреналина и альбуминовым флуоресцентным сигналом меньше всего варьировал в NREM-фазу. Это говорит о том, что именно во время NREM сна динамика норадреналина и крови связаны теснее всего.

Источником норадреналинового сигнала, связанного с динамикой кровотока, служило голубое пятно — норадренергическое ядро в стволе мозга. Оптогенетическое ингибирование его активности снижало уровень норадреналина и усиливало флуоресцентный сигнал от альбумина крови.

Далее авторы задались вопросом, как церебральная вазомоция (изменение просвета сосудов) влияет на динамику потока СМЖ в мозге. Чтобы это выяснить, мышам, экспрессирующим в печени меченый альбумин, вводили красный флуоресцентный трассер СМЖ в большие цистерны (cisterna magna) головного мозга. Сигнал трассера динамически колебался в противофазе с сигналом альбумина. Наиболее высокий уровень сигнала наблюдался в NREM-фазу, а самый низкий — в фазу быстрых движений глаз.

Предыдущие исследования на бодрствующих мышах указали на то, что медленная вазомоция может действовать как «насос» для управления потоком СМЖ. Подробный анализ показал, что с динамикой СМЖ тесно связаны колебания норадреналина, кровоток и частичные пробуждения от глубокого сна (microarousals), регистрируемые электроэнцефалографией (ЭЭГ).

Также ранее было установлено, что оптогенетически стимулированная вазоконстрикция усиливает приток трассеров в СМЖ у анестезированных мышей. Теперь авторы работы решили проверить это на спящих животных. Они обнаружили, что транспорт по глимфатической системе зависел от кровотока — увеличение частоты сокращения сосудов с помощью оптогенетики усиливало ток СМЖ. Иными словами, осцилляции кровеносных сосудов служат насосом, который управляет глимфатическим транспортом. При этом ток по глимфатической системе не коррелировал с постоянно высоким (во время бодрствования) или низким (в REM-фазу) уровнем норадреналина, а был связан именно с его колебаниями во время NREM-сна.

Таким образом, медленные колебания интенсивности кровотока служат основным фактором, регулирующим работу глимфатической системы в NREM-фазу. Однако ученых также заинтересовало, насколько хорошо снотворные препараты воспроизводят этот аспект микроархитектуры сна. Они проанализировали, как влияет на глимфатический транспорт золпидем — препарат, который назначают для лечения бессонницы. Уже сообщалось, что он изменяет микроструктуру сна и снижает амплитуду сигнала на ЭЭГ у мышей. Оказалось, что золпидем также влиял на уровень норадреналина — его общая концентрация в мозге снижалась на 50% на несколько часов. Мыши, получавшие препарат, засыпали быстрее контрольных животных, однако, как и ожидалось, амплитуда волн на ЭЭГ у них была ниже. Поток трассирующего вещества, введенного в СМЖ, при этом также снижался. Таким образом, золпидем, хотя и способствует засыпанию, подавляет медленную динамику норадреналина и тем самым ухудшает работу глимфатической системы во сне.

Таким образом, медленные изменения просвета сосудов, вызванные колебаниями норадреналина во время NREM-фазы сна, управляют потоком СМЖ и тем самым регулируют удаление белковых отходов из мозга с помощью глимфатической системы.

Стимуляция шейных лимфатических сосудов очистила мозг пожилых мышей