Свиную печень пересадили живому пациенту

Тысячи пациентов по всему миру умирают ежегодно, не дождавшись своей очереди на трансплантацию органа. В настоящее время эту проблему пытаются решить с помощью ксенотрансплантатов, пересаживая органы свиней живым реципиентам и людям без активности мозга. В США были проведены операции по пересадке свиных сердца и почки. Но в отличие от этих органов, печень выполняет множество сложных функций: метаболизм, детоксикация и иммунная регуляция, она особенно чувствительна к работе иммунной системы, так что ее ксенотрансплантация сопряжена с рядом трудностей. Тем не менее, в январе 2024 года команда из США подключила печень генетически модифицированной свиньи к кровотоку человека со смертью мозга на три дня. В марте команда из Китая пересадила печень свиньи с модификацией шести генов реципиенту также со смертью мозга на 10 дней. Были выявлены признаки работы печени, такие как выработка желчи.

В новой статье исследователи из Китая описали опыт пересадки печени свиньи живому человеку с сохранением части печени реципиента. Реципиентом был пациент (71 год) с циррозом, связанным с гепатитом В, и гепатоцеллюлярной карциномой. У свиньи-донора были модифицированы 10 генов: нокаут трех ксеноантигенов (GGTA1, CMAH, β4GalNT2), оверэкспрессия человеческих регуляторных белков (CD46, CD55, CD59) и факторов коагуляции (CD39, TBM, EPCR), а CD47 использовали для ингибирования фагоцитоза макрофагов. Авторы также отслеживали наличие патогенов у свиньи и у реципиента после трансплантации.

Перед пересадкой пациенту вводили препараты для уменьшения размеров опухоли, но опухоль не уменьшилась, а состояние пациента резко ухудшилось. Пациент не был кандидатом для пересадки человеческого органа. Было принято решение о пересадке печени свиньи на время, пока восстанавливается его собственная печень после удаления опухоли.

В первые 24 часа после трансплантации наблюдалось значительное повышение показателей функции печени, включая общий, прямой и непрямой билирубин, аланинаминотрансферазу и аспартатаминотрансферазу, с последующим колебанием и снижением. Маркеры функции почек, такие как азот мочевины в крови и креатинин, сохраняли низкий уровень колебаний после трансплантации. Секреция желчи постепенно увеличивалась с течением времени, достигнув примерно 400 мл к 16-му дню. Впоследствии выделение желчи начало снижаться, стабилизировавшись на уровне примерно 150 мл в день. Анализ желчных кислот показал, что сначала пересаженная печень функционировала нормально. Однако на 19-й день после трансплантации концентрация первичных желчных кислот в трансплантате резко снизилась. После лечения базиликсимабом (антителом к рецептору интерлейкина 2 для ингибирования пролиферации Т-клеток) уровни первичных желчных кислот свиной печени восстановились. Схожая картина наблюдалась и с человеческими желчными кислотами.

Факторы свертывания крови были повышены, несмотря на терапию. Рутинная компьютерная томография выявила небольшой тромб в печеночной вене печени свиньи, который не показал прогрессирования после лечения антикоагулянтами.

На 10-й день после трансплантации была проведена биопсия печени свиньи. Не было выявлено признаков острого отторжения. Значительного ксеногенного иммунного отторжения также не отмечалось.

На 25-й день после операции у пациента появились признаки значительного повреждения миокарда, уровень тропонина резко повысился. Кроме того, магнитно-резонансная томография сердца на 28-й и 33-й дни после операции выявила острые воспалительные изменения. На 31-й день после операции у пациента наблюдалось ухудшение клинической картины: повышение уровня тропонина и мозгового натрийуретического пептида, стойкая протеинурия и резкое снижение количества тромбоцитов. Однако признаков иммуноопосредованного гемолиза не было. У пациента была диагностирована тромботическая микроангиопатия, связанная с ксенотрансплантацией.

Лечение включало немедленную отмену иммунодепрессантов сиролимуса и такролимуса, которые были заменены базиликсимабом. Экулизумаб вводился в дозе 900 мг на 32-й и 35-й дни для подавления образования мембраноатакующего комплекса комплемента sC5b-9. Несмотря на интенсивную терапию, количество шистоцитов и уровень тропонина у пациента продолжали расти, что сопровождалось снижением суточного диуреза и повышением уровня лактата в газовом составе крови, что свидетельствовало об ухудшении работы органов.

На 37-й день у пациента отмечалось утреннее падение артериального давления, учащенное сердцебиение и быстрое снижение уровней гемоглобина и тромбоцитов. Был выполнен плазмаферез, но он не улучшил симптомы, и у пациента развились легкие нарушения сознания. Было принято решение об экстренном удалении ксенотрансплантата — считалось, что его собственная печень сможет продолжать работать. Операция прошла успешно.

Послеоперационное патологоанатомическое исследование ксенотрансплантата не выявило явных признаков острого отторжения. Был подтвержден диагноз фибринозной тромботической микроангиопатии. После удаления ксенотрансплантата общее состояние пациента оставалось стабильным.

На 135-й послеоперационный день у пациента развилось острое кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которое потребовало срочного эндоскопического гемостаза. Кровотечение произошло также на 138-й и 148-й день, каждый раз требуя повторного эндоскопического гемостаза. Несмотря на проведенные вмешательства, пациент умер на 171-й день после операции.

По мнению авторов, развитие тромботической микроангиопатии было многофакторным. Чрезмерная активация комплемента, а также отложение комплемента в трансплантате, по-видимому, играли центральную роль. Также было продемонстрировано повреждение эндотелия. Более того, несовместимость свиного фактора фон Виллебранда и человеческого гликопротеина Ib могла способствовать аномальной активации тромбоцитов и значительному их потреблению, несмотря на трансфузионную поддержку. Авторы подчеркивают, что профилактика тромботической микроангиопатии при будущей ксенотрансплантации потребует интегрированных стратегий, направленных на регуляцию комплемента, защиту эндотелия и коагуляционную совместимость.

Легкое свиньи функционировало девять дней в организме человека со смертью мозга