Легкое свиньи функционировало девять дней в организме человека со смертью мозга

Человеку впервые трансплантировали легкое генетически модифицированной свиньи. Легкое, пересаженное 39-летнему мужчине из Китая со смертью мозга, оставалось жизнеспособным девять дней, затем исследование было прекращено по просьбе семьи реципиента. Операция была выполнена 15 мая 2024 года в Первой аффилированной больнице Медицинского университета Гуанчжоу (Китай). Результаты исследования сейчас опубликованы в журнале Nature Medicine.

Несколько человек в США и Китае уже получили органы от свиней с отредактированными геномами, включая сердце, почки, печень и тимус. (Трансплантация тимуса облегчает параллельную трансплантацию других органов.) В США одобрены клинические испытания пересадки печени и почек свиньи. Органы животного обычно рассматриваются не как постоянное решение, а как способ продлить жизнь пациента, чтобы он мог дождаться своей очереди на донорский орган.

В новом исследовании трансплантиировали левое легкое минипига Бама Сян с шестью геномными модификациями, полученной китайской компанией Chengdu Clonorgan Biotechnology. Ранее в Китае провели трансплантацию печени свиньи, созданной в этой компании, тоже человеку со смертью мозга.

Модификации включали CRISPR-Cas9-нокауты трех генов свиньи для снижения риска развития иммунного ответа (генов галактозилтрансферазы GGTA1, ацетилгалактозилтрансферазы B4GALNT2 и цитидинмонофосфогидроксилазы N-ацетилнейраминовой кислоты CMAH), а также добавление трех человеческих генов регуляции комплемента для дополнительной защиты органа от отторжения (CD46, CD55 и гена тромбомодулина TBM). Свиньи с тремя нокаутами, не экспрессирующие ни один из трех известных углеводных антигенов, которые вызывают иммунную реакцию у человека, уже стали классикой ксенотрансплантологии. Свиней с бо́льшим количеством генных модификаций предлагают компании Revivicor (10) и eGenesis (69 с учетом удаления копий геномов ретровируса свиней PERV).

Авторы исследования отмечают, что длительное сохранение жизнеспособности трансплантированного легкого в организме нечеловекообразных обезьян может быть связано с экспрессией гена CMAH, отвечающего за синтез N-гликолилнейраминовой кислоты (Neu5Gc). У человека этот ген утрачен, а у обезьян Старого Света активен, соответственно, у них нет иммунной реакции на это соединение, которое может присутствовать даже в легком свиньи с нокаутом CMAH. Обезьяны Нового Света не экспрессируют Neu5Gc, и можно предположить, что их иммунный ответ ближе к человеческому, но эти обезьяны слишком малы для трансплантации свиных органов. Таким образом, эксперименты по трансплантации органов свиньи людям со смертью мозга остаются незаменимыми.

В первые три дня после операции не наблюдалось признаков инфекции или отторжения трансплантата. Однако на второй день начал развиваться отек легкого с инфильтрацией CD68+ клеток (CD68 – маркер макрофагов) и ишемически-реперфузионное повреждение, вызванное нехваткой кислорода во время операции и последующим возобновлением кровообращения. На третий и шестой день появились признаки повреждения, опосредованного антителами. Эта реакция была более сильной, чем при трансплантации свиных легких обезьянам. Однако повреждение уменьшилось на девятый день, и это сопровождалось улучшением рентгенографической картины и параметров газообмена крови.

Иммуносупрессивная терапия включала кроличий антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, ритуксимаб, экулизумаб, тофацитиниб, такролимус, микофенолата мофетил и постепенно снижающуюся дозу стероидов.

Рекорд по продолжительности жизни с почкой свиньи в настоящее время принадлежит Тиму Эндрюсу, которому сделали операцию по пересадке 25 января 2025 года в Массачусетской больнице общего профиля. Животное с отредактированным геномом было получено в компании eGenesis. В июне Тим Эндрюс побил предыдущий рекорд (четыре месяца и девять дней), и в конце июня на CNN вышел подкаст о нем, где говорилось, что «почка на УЗИ выглядит так же, как человеческая». Пациент был настроен оптимистично, несмотря на то, что принимает по 52 таблетки в день и получает внутривенно иммуносупрессоры. Сейчас прошло полгода со дня операции, и сообщений об отторжении пока нет.

В легких больше кровеносных сосудов, чем в любом другом трансплантируемом органе, поэтому они более подвержены атакам со стороны иммунной системы и более чувствительны к ишемически-реперфузионному повреждению. Легкие — наиболее сложный орган для трансплантации, признает Мухаммад Мохиуддин, хирург и исследователь из Медицинской школы Мэрилендского университета в Балтиморе, который в 2022 году впервые провел трансплантацию свиного сердца живому человеку. «Я приветствую их усилия», — добавляет Мохиуддин.

Уэйн Хоторн, хирург-трансплантолог из Сиднейского университета (Австралия), предполагает, что клинические испытания ксенотрансплантации легких также могут начаться, и в них, вероятно, будут участвовать пациенты с терминальной стадией заболевания легких, не имеющие ни других вариантов лечения, ни шансов дождаться своей очереди на трансплантацию человеческого легкого.

Авторы исследования отмечают, что в дальнейшем можно оптимизировать хранение органа перед трансплантацией и добавить дополнительные генетические модификации генома животного, снижающие риск повреждения легких.

Сердца и почки свиней, пересаженные умершим людям, исследованы на клеточном уровне