Женщина прожила с почкой свиньи более четырех месяцев

Тована Луни из Алабамы в возрасте 53 лет получила почку от свиньи с отредактированным геномом. Луни стала донором почки для своей матери, а затем вторая почка отказала у нее самой, и девять лет она жила на гемодиализе. Ксенотрансплантацию сделали в Медицинском центре Лангон Хелс Университета Нью-Йорка 25 ноября 2024 года. В феврале пациентка смогла вернуться в Алабаму. Однако в конце марта появились признаки отторжения органа, резко повысился уровень креатинина, и 4 апреля 2025 года почку было решено удалить, хотя обсуждался и вариант со сменой режима иммуносупрессии. Четыре месяца и девять дней — рекордный срок для органа свиньи, пересаженного человеку, сообщает журнал Science.

Почку для Тованы Луни взяли от свиньи, которую предоставила компания Revivicor из Блэксбурга, штат Вирджиния (подразделение United Therapeutics). У этих свиней отредактировано 10 генов. Три гена, продукты которых способствуют отторжению трансплантата, были нокаутированы, в том числе ген α-1,3-галактозилтрансферазы (альфа-гал) Среди добавленных в геном свиньи генов человека — регуляторы иммунного ответа, например, ген человеческого CD46 (мембранного белка, ингибирующего рецептор комплемента) и антикоагулянтных белков, например, рецептора тромбина тромбомодулина (hTHBD). Также у свиней нокаутировали ген рецептора гормона роста. Животные с аналогичными модификациями были донорами и других органов, так, в 2022 году была выполнена трансплантация сердца, однако пациент скончался через два месяца. Смертью пациента закончилась и вторая попытка.

В марте 2024 года Массачусетская больница общего профиля (MGH) объявила о первой в мире успешной пересадке почки генноотредактированной свиньи от другой компании — eGenesis из Кембриджа, штат Массачусетс. Реципиентом был 62-летний Ричард Слейман. В мае того же года он скончался, хотя связь смерти с трансплантацией не удалось установить. Сообщалось, что за год до процедуры у него развилась застойная сердечная недостаточность.

eGenesis внесла в геном своих свиней 69 изменений — помимо модификаций, снижающих иммунный ответ, из генома были удалены копии геномов ретровируса свиней PERV. Эти ретровирусы никогда не вызывали инфекции у людей (хотя описан случай инфекции клеток человека in vitro), но эти правки считаются дополнительной мерой предосторожности. В основе данного подхода лежит работа, которая проводилась под руководством Джорджа Черча; о ней можно прочитать в статьях Science 2015 года, 2017 года, а также в публикации 2019 года, где описывалось создание свиней с тремя нокаутированными ксеноантигенами, девятью человеческими трансгенами и 25 нокаутированными ретровирусами (новость об этом на PCR.news). Джордж Черч — не только сооснователь eGenesis, но и сооснователь Colossal Biosciences, которая недавно попала в первые строчки новостей, объявив о «возрождении» плейстоценового ужасного волка. Для «возрождения», как и для создания безопасных для трансплантации органов, использовалось множественное CRISPR-редактирование генома млекопитающего, в том случае серого волка.

Revivicor не удаляла копии ретровирусов из генома свиней, однако редактированию подвергался геном особой породы, не имеющей некоторых типов PERV.

В этом году, 25 января, хирурги Массачусетской больницы общего профиля трансплантировали генетически отредактированную свиную почку от eGenesis еще одному пациенту — Тиму Эндрюсу, которому на тот момент было 66 лет. Эндрюс вскоре вернулся домой в Нью-Гемпшир, с тех пор его несколько раз госпитализировали из-за незначительных осложнений.

Операции Слеймана, Луни и Эндрюса выполнялись в рамках программы «расширенного доступа» Управления по контролю продуктов и лекарств (FDA), также известной как «сострадательное использование». Однако United Therapeutics в феврале объявила о получении одобрения на клинические испытания ксенотрансплантации почки, которые должны начаться в середине 2025 года. Начальная когорта, включающая шесть пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, в дальнейшем может быть расширена до 50.

Эксперты подчеркивают, что при трансплантации почки всегда остается гемодиализ в качестве «спасательной шлюпки», однако итог операции Тованы Луни внушает скепсис. Остается открытым вопрос о том, какие именно факторы провоцируют отторжение и можно ли им противодействовать.

В январе 2025 года Nature Medicine опубликовал статью о втором пациенте, получившем свиное сердце от Revivicor, в которой подробно описаны в том числе реакции иммунной системы. Первый пациент из-за общей слабости получал не такую мощную иммуносупрессивную терапию, как обезьяны в предшествующих опытах, к тому же в трансплантате присутствовал латентный цитомегаловирус свиней, пропущенный скринингом. Во втором случае цитомегаловируса, по всей видимости, не было, пациент получал Тегопрубарт (моноклональное антитело, ингибирующее CD40L), ингибитор системы комплемента Беринерт, после появления неблагоприятных признаков назначили экулизумаб. (Есть данные, подтверждающие пользу назначения экулизумаба и при ксенотрансплантации почек — в этой работе ксенотрансплантацию делали людям с умершим мозгом.)

Сердце хорошо функционировало в течение нескольких недель, но на 29-й день его работа ухудшилась. Не наблюдалось инфильтрации иммунных клеток в ткани органа, трансгены экспрессировались нормально. Однако гистология указывала на повреждение эндотелия капилляров с отеком и ранним фиброзом. В капиллярах накапливались IgM, IgG и белки комплемента C3d и C4d, ассоциированные с отторжением органа. Отмечались утолщение стенок сердца, потеря эндотелия, участки ишемии, некроз миоцитов. Все это, как и сигнатуры экспрессии генов, говорило об отторжении, опосредованном антителами (antibody-mediated rejection, AMR). 

Авторы рекомендуют в дальнейшем быстрее выводить пациентов на терапевтические уровни Тегопрубарта. Также они предполагают, что дополнительные человеческие трансгены, такие как CD59, могут снизить вероятность активации комплемента. Наконец, хотя у пациента перед операцией практически не было собственных антител против антигенов свиньи, при трансплантации сердца ему вводили продукты донорской крови, которые могли содержать такие антитела, и это можно предотвратить скринингом, очисткой и специальной обработкой.

Тим Эндрюс, второй живой реципиент свиной почки, в марте чувствовал себя хорошо. Остается ждать новостей о нем и, возможно, результатов клинических исследований.

Печень генномодифицированной свиньи впервые пересадили человеку с умершим мозгом