Терапия злокачественной лимфомы может быть нацелена на рецептор интерлейкина 2

В клетках анапластической крупноклеточной лимфомы сверхэкспрессируется фактор транскрипции BATF3 и его мишени — субъединицы рецептора интерлейкина 2. Конъюгат моноклонального антитела к субъединице рецептора с цитотоксическим препаратом эффективно подавлял рост опухолевых клеток in vitro и на мышиной модели.

Изображение:

Субъединица α рецептора интерлейкина 2

Credit:

molekuul | 123rf.com

У детей и молодых людей часто развивается анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) — злокачественная Т-клеточная лимфома. После ее химиотерапии высока вероятность рецидивов. Для АККЛ характерна высокая экспрессия факторов транскрипции семейства АР-1 (JUNB, cJUN, BATF3). Авторы новой статьи в Nature Communications предположили, что ген BATF3 находится в суперэнхансерной области генома опухолевой клетки.

Суперэнхансеры (SE) — участки генома, с которыми связываются обширные кластеры регуляторных элементов, что приводит к высокому уровню экспрессии генов в данных регионах. Регуляция через суперэнхансеры играет важную роль в онкогенезе. В нуклеосомах суперэнхансерных областей гистон 3 (H3) ацетилирован по лизину в положении 27 (H3K27ac). Авторы статьи провели полногеномную иммунопреципитацию хроматина и секвенирование (ChIP-seq) в восьми клеточных линиях АККЛ, чтобы картировать в них Н3К27ac, иными словами, положение суперэнхансеров.

Локализация генов BATF3 и субъединиц α и/или β рецептора интерлейкина-2 (IL2RA и IL2RB) в суперэнхансерных участках была общей чертой всех клеточных линий АККЛ, но не первичных Т-клеткой или клеткок линии Jurkat (лимфобластной лейкемии). Иными словами, такая локализация специфична именно для АККЛ.

Затем авторы определили гены, регулируемые BATF3. Оказалось, что этот фактор транскрипции взаимодействует с собственным промотором, создавая положительную обратную связь. Кроме того, прямыми мишенями BATF3 являются субъединицы α и β рецептора ИЛ-2.

Интерлейкин-2, высвобождающийся после активации Т-клеток, стимулировал рост клеток лимфомы. Рост опухоли поддерживался активацией всех трех субъединиц рецептора ИЛ-2 у более чем 80% пациентов с АККЛ. Аналогичное действие оказывал родственный ИЛ-2 цитокин — ИЛ-15. (Его тримерный рецепторный комплекс состоит из субъединиц β и γ рецептора ИЛ-2 и субъединицы α рецептора ИЛ-15). Сильная экспрессия субъединицы α рецептора ИЛ-2 у пациентов с АККЛ была связана с более агрессивным развитием опухоли.

Авторы проверили, может ли рецептор ИЛ-2 быть терапевтической мишенью. Для этого использовали недавно созданный конъюгат антитело-лекарство – ADCT-301 (камиданлумаб-тезирин): моноклональное антитело, нацеленное на субъединицу α рецептора ИЛ-2, к которому присоединено высокоэффективное цитотоксическое лекарство пирролобензодиазепин. В дозах 156 нг/мл и даже менее ADCT-301 приводил к гибели in vitro всех IL-2Rα-положительных линий клеток АККЛ. Однако он не влиял на жизнеспособность клеток других типов лейкемии, не имеющих этого рецептора.

Для определения эффективности ADCT-301 in vivo мышам трансплантировали подкожно три линии клеток АККЛ (ALK-Mac-2A, TLBR-1 и быстрорастущие FE-PD), и когда размер опухоли достиг 100–150 мм, ввели внутривенно ADCT-301 в дозе 0,5 мг/кг. Рост опухолей Mac-2A и TLBR-1 полностью прекратился, а клетки FE-PD стали расти медленнее. Полученные результаты могут быть основой для дальнейших клинических исследований и разработки эффективных методов лечения АККЛ.

Источник

Liang, HC., et al. Super-enhancer-based identification of a BATF3/IL-2R−module reveals vulnerabilities in anaplastic large cell lymphoma // Nature Communications 12, 5577 (2021). Published online September 22, 2021. DOI: 10.1038/s41467-021-25379-9

Добавить в избранное

Вам будет интересно