Медленно деградирующий онкоген уничтожить проще, чем тот, что производится в большом количестве

В качестве терапевтических противораковых средств могут использоваться химеры, нацеленные на протеолиз (proteolysis-targeting chimera, PROTAC). Они представляют собой белковые конструкции, которые специфически связываются с мишенью, в данном случае онкогеном, и направляют ее на деградацию в протеасоме, так как содержат необходимую для этого сигнальную последовательность. Противораковые препараты на основе PROTAC разрабатываются в настоящее время.

Мишенью для деградации может быть онкогенный белок, количество которого в процессе развития опухолей возрастает, например, за счет амплификации гена, приводящей к увеличению продукцию белка, или точечной мутации, увеличивающей период его полураспада. При этом недостаточно известно о том, как подобные изменения влияют на активность PROTAC. Авторы статьи в Cell Chemical Biology разработали методы для увеличения продукции или повышения стабильности β-катенина, важного онкобелка и мишени для терапевтических препаратов, чтобы оценить, как этому увеличению сможет противостоять PROTAC.

В исследовании на клеточных линиях авторы использовали dTAG. Ген β-катенина сшивали с геном флуоресцентного белка для удобства наблюдения и с последовательностью, кодирующей дегроновый тег dTAG; дегронами называются участки белков, регулирующие скорость утилизации. Такая конструкция позволяла индуцировать деградацию, опосредованную PROTAC, и количественно ее оценивать.

Оказалось, что хотя стабилизирующие онкогенные миссенс-мутации (например, в естественном дегроне гена β-катенина) в несколько раз увеличивают уровень белка, в присутствии PROTAC он снижается до одного и того же минимального уровня. Интуитивно понятно, что сократить период полураспада белка с длительным сроком жизни должно быть проще, чем период полураспада нестабильного белка, это подтверждает и математическое моделирование. В то же время транскрипционная активация повышала уровень белка как до обработки PROTAC, так и после нее.

Таким образом, различные механизмы активации онкогенов могут влиять на эффективность PROTAC. Это важно учитывать при доклиническом моделировании, исследованиях лекарственной устойчивости и применении подходов персонализированной медицины.

На момент написания статьи более 25 препаратов на основе PROTA прошли клинические исследования, другие находятся на стадии доклиники. Многие из них нацелены на онкогены, которые конститутивно активируются в определенных подтипах рака, например, андрогенный рецептор при раке предстательной железы, эстрогенный рецептор при раке молочной железы, KRAS при раке легких и поджелудочной железы.

Новые препараты против ВИЧ заставили зараженные клетки предъявлять вирусные антигены Т-лимфоцитам