Туберкулезной микобактерии помогает выжить внутри макрофага его собственный рецептор

От туберкулеза в мире до сих пор умирают до полутора миллионов людей ежегодно. Одна из неприятных особенностей микобактерий, к которым относится Mycobacterium tuberculosis (MTB), состоит в том, что они способны выживать и размножаться внутри макрофагов, которые их фагоцитировали после проникновения в организм. Разнообразные механизмы, облегчающие этот процесс, изучены еще недостаточно. Международная группа исследователей показала, что важную роль в этом играет α-глюкан на поверхности микобактериальных клеток. Он связывается с рецептором клетки хозяина дектином-1, что способствует выживанию и репликации микобактерии.

Глюканы — полисахариды, состоящие из мономеров D-глюкозы, одна из разновидностей гликанов (полимеров различных моносахаридов, связанных О-гликозидными связями). Фагоциты распознают полисахариды MTB с помощью рецепторов опознавания паттерна (innate pattern recognition receptors, PRR), а точнее, одного из их семейств — рецепторов лектинов С-типа (CLR). Среди них один из самых изученных — дектин-1 (ген Clec7a). Его активно экспрессируют нейтрофилы, макрофаги и другие миелоидные клетки как у человека, так и у мыши, причем он запускает фагоцитоз, а также продукцию воспалительных медиаторов, и усиливает презентацию антигенов. Было известно, что дектин-1 распознает глюканы патогенных грибков, а также участвует в иммунном ответе на микобактерии.

Авторы нового исследования вводили M. tuberculosis интраназально мышам дикого типа и мышам Clec7a^−/−, у которых не было дектина-1. Мыши с дефицитом рецептора оказались существенно устойчивее к микобактериальной инфекции. На 34-й день наблюдений большая часть этих мышей была жива, тогда как все мыши дикого типа умерли. У мышей с дефицитом дектина-1 также была ниже бактериальная нагрузка, меньше воспалительных цитокинов в гомогенатах легких, снизилась инфильтрация нейтрофилов и макрофагов в ткани легких. В экспериментах in vitro в макрофагах Clec7a^−/− выживало меньше микобактерий, причем фагоцитоз в этих макрофагах не был менее активным. Интересно, что бактериальная нагрузка у мышей дикого типа снизилась, когда им в трахею ввели нокаутные макрофаги.

Микроскопические исследования показали различия между клетками с дектином-1 и без него. В нокаутных клетках наблюдалась более высокая ассоциация лизосомного маркера и маркеров аутофагии с внутриклеточными бактериями. Следовательно, дектин-1 препятствует этим процессам и способствует выживанию и размножению микобактерий внутри клеток. (Роль аутофагии как защитного механизма при инфекции МТВ вызывает споры, но есть исследования, которые подтверждают ее значимость, отмечают авторы.)

Ранее было показано, что дектин-1 активирует mTOR, тем самым подавляя аутофагию. Добавление ингибитора mTOR рапамицина позволяло клеткам дикого типа лучше контролировать рост микобактерий, но незначительно влияло на макрофаги с дефицитом дектина-1.

Наконец, структурный анализ методом ЯМР-спектрометрии и другие методы подтвердили, что микобактериальным лигандом дектина-1 является разветвленный α-глюкан. (Ранее это было известно только про β-глюканы.)

Авторы показали, что другие виды микобактерий и вакцинные штаммы также экспрессируют лиганд дектина-1.

Таким образом, внутриклеточное выживание микобактерий обеспечивается в том числе взаимодействием их поверхностного глюкана с дектином-1, а дефицит дектина-1 оказывает защитное действие во время легочной инфекции MTB.

У человека известны полиморфизмы дектина-1, которые снижают иммунитет к грибковым патогенам, такие как Y238X, индивиды, гомозиготные по этому полиморфизму, фактически являются дефицитными по дектину-1. Однако их частоты в популяции достаточно высоки. Авторы исследования предполагают, что такие полиморфизмы дектина-1 могут защищать носителей от микобактериальных инфекций.

Комментирует профессор Гордон Браун из Центра медицинской микологии MRC Эксетерского университета, один из руководителей исследования: «Это открытие — первый шаг, открывающий двери для новых захватывающих перспектив, в том числе, например, мы могли бы отключить этот рецептор у крупного рогатого скота, чтобы сделать его более устойчивым к [микобактериальной] инфекции».

МД-2025: О туберкулезе и разнообразии микобактерий