У людей с гипермутированным геномом лишние мутации чаще всего приходят от отца

В среднем в каждом поколении возникают de novo 60–70 однонуклеотидных вариантов (SNV), однако есть люди, у которых этот показатель намного выше. Большую часть вариативности числа SNV, инделов и коротких тандемных повторов в зародышевой линии объясняет возраст родителей. В среднем каждый год жизни отца прибавляет две de novo мутации потомку, а каждый год жизни матери — 0,5. Мутации, полученные от отца и от матери, также имеют разные сигнатуры. Повышение скорости мутагенеза в зародышевой линии может приводить к появлению генетических заболеваний.

О людях с необычно большим числом de novo мутаций известно мало. Ученые из Великобритании и США проанализировали полногеномные сиквенсы 21 879 семей (ребенок и родители) с редкими генетическими заболеваниями и выявили 12 человек с гипермутированным геномом. У них было в 2–7 раз больше SNV, чем ожидалось. Авторы показали, что в 9 случаях из 12 избыток мутаций пришел от отца.

Авторы проанализировали две когорты — из исследования Deciphering Developmental Disorders и из проекта «100 000 геномов». В последнем выявили 903 525 de novo SNV (dnSNVs) и 72 110 de novo инделов (dnIndels). В среднем на человека приходилось 62 dnSNV и 5 dnIndels. Каждый год жизни отца прибавлял 1,28 dnSNV и 0,071 dnIndels, а каждый год жизни матери — 0,35 dnSNV и 0,019 dnIndels. Из 241 063 dnSNV 77% пришли в геном от отца, что соотносится с ранее полученными данными. Мутации, полученные от матери, чаще включали замены C>T, а от отца — C>A, T>G и T>C.

Анализ показал, что у 12 человек в геноме было больше мутаций, чем ожидалось. Число dnSNV у них варьировало от 110 до 425. Ученые выявили три возможные причины, объясняющие возникновение гипермутированного генома: дефекты в генах репарации ДНК у родителей, история лечения химиотерапевтическими препаратами у родителей и мутационные факторы, влияющие после оплодотворения.

Девять человек из 12 получили дополнительные de novo мутации от отца. У двоих отцов выявили редкие несинонимичные варианты в генах репарации ДНК. В трех случаях отцы пережили рак и получали химиотерапию до зачатия ребенка. Среди участников проекта «100 000 геномов» выявили еще 27 мужчин, перенесших химиотерапию. Двое из них имели потомков с гипермутированным геномом. Еще у двоих дополнительные de novo мутации появились уже после оплодотворения.

Авторы предположили, что свою роль играют и факторы окружающей среды. Они не выявили никаких общих причин, которые могли бы повлиять на мутагенез. Ученые планируют включить больше факторов окружающей среды в будущие исследования.